Левомилнаципран у здоровых мужчин

Левомилнаципран (Fetzima) является активным энантиомером милнаципрана (Ixel, Savella) для обратного захвата норадреналина (NE) и серотонина (5-гидрокситриптамина, 5-HT). Он имеет примерно в восемь раз большую аффинность к переносчику NE человека, чем к переносчику 5-HT. Это означает, что транспортер NE может быть задействован в гораздо большей степени, чем транспортер 5-HT, при различных дозах, особенно при более низких схемах. Таким образом, левомилнаципран представляет собой зеркальный антидепрессант венлафаксина и дулоксетина, поскольку в своих минимальных эффективных дозах эти препараты являются селективными ингибиторами обратного захвата 5-НТ, и только после удвоения или утроения суточных режимов транспортер NE вступает в действие.

Левомилнаципран клинически эффективен у пациентов с большим депрессивным расстройством (БДР) в дозах от 40 до 120 мг/сут. Учитывая этот широкий диапазон эффективных доз, представляется важным определить активность левомилнаципрана in vivo и дозу, при которой он начинает ингибировать 5-HT в отношении обратного захвата NE у людей.

Текущие исследователи изучили свойства антидепрессантов, блокирующих обратный захват норадреналина, как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с депрессией, используя прессорные тесты на тирамин. Эта периферическая модель адренергической функции включает введение повторных внутривенных инъекций тирамина и измерение преходящего повышения систолического артериального давления (САД), которое происходит после нагрузки тирамином. Такой подход привел к дозозависимому повышению САД, достоверно воспроизводимому с интервалом в одну неделю у здоровых добровольцев, получавших плацебо, что поддерживает использование прессорного теста с тирамином для оценки функциональной способности различных схем лечения ингибировать обратный захват НЭ на равновесных уровнях. Обратный захват серотонина широко изучался у людей с использованием модели тромбоцитов. В этом анализе определяют содержание 5-HT и/или тромбоцитов в цельной крови до и после введения ингибиторов обратного захвата. Поскольку переносчик 5-HT одинаков на нейронах 5-HT в головном мозге и на тромбоцитах, степень истощения 5-HT в крови можно использовать как меру блокады обратного захвата 5-HT в головном мозге. Вместе эти экспериментальные подходы позволят определить эффективность левомилнаципрана в отношении ингибирования обратного захвата NE и 5-HT.

Целью данного исследования является определение активности левомилнаципрана, необходимой для ингибирования НЭ и обратного захвата 5-HT у здоровых участников мужского пола в диапазоне эффективных доз препарата (40–120 мг/сут).

Участники Здоровые участники мужского пола будут получать увеличивающиеся дозы левомилнаципрана, дулоксетина или плацебо каждые 4–7 дней в течение 14–23 дней. Для определения дозы, при которой эти препараты ингибируют обратный захват норадреналина, будет использоваться процедура прессорного исследования тирамина. Ингибирование обратного захвата серотонина будет оцениваться по концентрации серотонина в цельной крови. Тестирование на тирамин и забор крови будут проводиться на исходном уровне (до введения лекарства) и через 4 дня после каждого увеличения дозы.

Участники будут распределены в одну из 3 групп: левомилнаципран, дулоксетин или плацебо. Продолжительность исследуемого лечения для участников первых 2 групп будет варьироваться от 22 до 32 дней. Эти участники будут получать увеличивающиеся дозы левомилнаципрана или дулоксетина в течение 14-23 дней, а затем в течение следующих 8 дней будут снижаться дозы. Исследователи предложат гибкий интервал повышения дозы для участников, получающих левомилнаципран и дулоксетин, чтобы свести к минимуму побочные эффекты, улучшить переносимость и максимально удержать участников. Участники группы плацебо будут получать капсулы плацебо, соответствующие левомилнаципрану, в течение 14 дней.

Конкретная цель Целью данного исследования является оценка способности левомилнаципрана ингибировать обратный захват норэпинефрина и серотонина с использованием тираминпрессорной процедуры и модели тромбоцитов соответственно. Две контрольные группы будут включены для демонстрации обоснованности двух экспериментальных подходов, активной группы сравнения и группы плацебо. Таким образом, будет три группы лечения: 1) 12 участников будут получать увеличивающиеся дозы левомилнаципрана, 2) 12 участников будут получать возрастающие дозы дулоксетина и 3) 12 участников будут получать левомилнаципран в капсулах, соответствующих плацебо. Дулоксетин будет использоваться в качестве активного препарата сравнения, поскольку он является признанным ингибитором обратного захвата 5-HT и потенциально эффективным ингибитором обратного захвата NE.

Оценки, которые необходимо выполнить Фармакодинамические оценки и оценки безопасности: при каждом посещении пациенту в антекубитальную вену будет помещен катетер. Участник ляжет и останется лежать на спине до тех пор, пока его пульс не будет определен как стабильный (+/- примерно 5 ударов в минуту) в течение двух последовательных измерений, сделанных с интервалом не менее 10 минут. Частота сердечных сокращений и артериальное давление субъекта будут записываться с руки, противоположной катетеру. Образцы крови будут взяты из катетера, пока участник остается лежать на спине. Частота сердечных сокращений и артериальное давление участника снова будут записываться с руки, противоположной катетеру.

Уровни препарата в плазме: концентрации левомилнаципрана и дулоксетина в плазме будут определяться в образцах крови, лежащих на спине, после каждого изменения дозы, чтобы гарантировать, что потенциально аномальные результаты не связаны с несоблюдением режима лечения.

Анализ серотонина в цельной крови: Концентрации 5-HT в цельной крови будут определяться из образцов крови лежащих на спине, собираемых при регулярных посещениях.

Оценка прессорной реакции тирамина: после забора образцов крови в положении лежа процедура инфузии тирамина будет происходить следующим образом: 1) Участник будет подключен к аппарату кардиомонитора, который автоматически контролирует артериальное давление и частоту сердечных сокращений. 2) Участник ляжет и будет лежать на спине до тех пор, пока не будет определено, что его пульс стабилен в результате двух последовательных измерений, выполненных с интервалом не менее 10 минут. 3) Первая небольшая доза тирамина (0,5 мг) будет введена внутривенно, чтобы исключить наличие феохромоцитомы. Феохромоцитома представляет собой небольшую нейроэндокринную опухоль, которая может вызывать повышенную секрецию катехоламинов, приводящую к повышению артериального давления, учащенному сердцебиению и головным болям. Это условие не будет обнаружено с помощью физического осмотра или лабораторных анализов. Ожидается, что эта доза не приведет к каким-либо значительным изменениям измеряемых сердечно-сосудистых параметров. Через десять минут после того, как участник получит дозу тирамина 0,5 мг, будет оценено влияние двух фиксированных доз внутривенного тирамина на систолическое артериальное давление. Сначала будет введена доза 4 мг тирамина. Через пять минут после того, как артериальное давление субъекта вернется к норме, будет введена доза 6 мг. 4) Частота сердечных сокращений, систолическое и диастолическое артериальное давление будут регистрироваться каждые 2 минуты в течение не менее 10 минут после инъекции или через 5 минут после восстановления исходного артериального давления и частоты сердечных сокращений, в зависимости от того, что дольше.

Процедуры безопасности/мониторинга: Врач и координатор медсестры-исследователя будут присутствовать в течение всей процедуры с тирамином, а участники останутся в устройстве еще на 15 минут после завершения всех процедур теста на тирамин для мониторинга. Есть доступ к автоматическому внешнему дефибриллятору (AED) и аварийной тележке с обслуживающим персоналом на случай чрезвычайной ситуации.