위암의 면역 요법에 대한 내성 (MERIT)

칠레에서는 위암(GC)이 암 사망의 주요 원인이며 연간 100,000명 중 17.8명이 사망합니다. 대부분의 GC 사례는 진행 단계에서 진단되며 실제로 진단된 환자의 70%는 전이성 GC(mGC)로 분류된 IV기입니다. 표준 화학 요법의 평균 생존율은 6개월 미만입니다. 최근 몇 년 동안 지속적인 T 세포 반응을 활성화하는 면역 체크포인트 억제제의 개발은 종양 치료에 혁명을 일으켰습니다. 실제로 CTLA4 및 PD1/PDL1 경로 치료에 대한 인간화 단일클론 항체, 일반적으로 "체크포인트 요법"이라고 불리는 전략은 많은 악성 종양에 대해 효과적인 것으로 입증되었습니다. 그럼에도 불구하고 상당한 비율의 환자(~60%)가 이러한 요법에 대해 반응이 없거나 중요하지 않은 임상 반응을 나타냅니다. 이전 연구는 암 세포가 이러한 치료법에 내성이 생기기 위해 다양한 전략을 사용한다고 제안합니다. 여기에는 면역 억제를 유발하는 "돌연변이 환경"의 게놈 변경 존재, 인터페론(IFN) 감마 경로(다른 것들 중에서) 억제가 포함될 수 있습니다. , 대체 면역 체크포인트(CTLA4 또는 PD1/PDL1 제외)의 상향 조절 및 Indoleamine 2,3-DyOxygenase(IDO) 효소의 상향 조절.

가설:

종양 미세 환경이 특정 돌연변이 환경, 대체 면역 공동 억제제 수준 증가 및 IDO 발현 증가를 나타내는 전이성 GC 환자는 체크포인트 요법에 대한 반응으로 실패합니다(RECIST 1.1에 의해 결정됨).

이 가설을 검증하기 위해 조사관은 다음을 수행합니다.

1. 체크포인트 요법을 받은 mGC 환자로부터 유래한 샘플과 RECIST 1.1(고형 종양의 반응 평가 기준)을 포함한 임상 데이터를 후향적으로 수집하여 체크포인트 요법에 대한 반응자 또는 비반응자로 분류합니다.
2. NGS(Next Generation Sequencing) 방법을 사용하여 돌연변이 환경에 대한 포괄적인 분석을 수행하기 위해 저장된 환자 생검에서 RNA/DNA 샘플을 얻습니다.
3. 면역조직화학으로 환자의 조직 샘플을 분석하여 IDO 효소의 발현과 대체 면역 공동 억제제의 수준을 평가합니다.

따라서 이 제안은 Pontificia Universidad Catolica de Chile에 있는 임상 병원의 암 센터에서 체크포인트 치료를 받은 mGC 환자로부터 추출한 샘플을 사용할 것입니다. 생검, 파라핀 내장 샘플 및 전체 임상 기록을 분석에 사용할 수 있습니다. 조사팀은 의사(MD)와 분자 생물학자(PhD)로 구성됩니다. Dr. Garrido와 임상 코디네이터 Dr. Retamal은 환자를 선택하고, 암 샘플을 얻고, 치료 결과와의 상관관계를 수행하고, 면역조직화학을 조정할 것입니다. Owen 박사의 연구실(Dr. Pinto와 이 제안의 공동 연구자)은 분자 종양학 분야에서 방대한 경험을 가지고 있으며 분자 분석을 수행할 것입니다.

이 제안의 전반적인 목표는 mGC 환자에서 CTLA4/PD1/PDL1 표적 체크포인트 요법에 대한 내성과 관련된 분자 메커니즘을 밝히는 것입니다. 관련성은 칠레에서 이 질병의 높은 유병률과 사망률에 있습니다. 마지막으로, 그 중요성은 체크포인트 요법에서 가장 많은 혜택을 얻을 수 있는 mGC 환자를 식별하기 위해 계층화를 허용할 수 있는 잠재적인 발견 및 특성화 진단 동반자 바이오마커에서 비롯됩니다.