Oporność na immunoterapię w raku żołądka (MERIT)

W Chile rak żołądka (GC) jest główną przyczyną zgonów z powodu raka, zabijając 17,8 na 100 000 osób rocznie. Większość przypadków GC jest diagnozowana na zaawansowanym etapie, w rzeczywistości 70% zdiagnozowanych pacjentów jest w stadium IV sklasyfikowanych jako przerzutowy GC (mGC). Mediana wskaźników przeżycia przy standardowej chemioterapii wynosi <6 miesięcy. W ostatnich latach opracowanie inhibitorów immunologicznych punktów kontrolnych, które aktywują przedłużoną odpowiedź limfocytów T, zrewolucjonizowało leczenie onkologiczne. Rzeczywiście, leczenie humanizowanych przeciwciał monoklonalnych przeciwko szlakom CTLA4 i PD1/PDL1, strategia powszechnie nazywana „terapią punktów kontrolnych”, okazała się skuteczna przeciwko wielu nowotworom złośliwym. Mimo to znaczny odsetek pacjentów (~60%) nie reaguje lub wykazuje nieistotną odpowiedź kliniczną na te schematy leczenia. Wcześniejsze badania sugerują, że komórki nowotworowe wykorzystują różne strategie, aby stać się opornymi na te terapie, mogą one obejmować: istnienie zmian genomowych w ich „krajobrazie mutacyjnym”, które powodują supresję immunologiczną, hamowanie szlaku gamma interferonu (IFN) (między innymi) , regulacja w górę alternatywnych punktów kontrolnych układu odpornościowego (innych niż CTLA4 lub PD1/PDL1) oraz regulacja w górę enzymu 2,3-dyoksygenazy indoloaminy (IDO).

HIPOTEZA:

Pacjenci z przerzutowym GC, których mikrośrodowisko guza przedstawia specyficzny krajobraz mutacji, zwiększone poziomy alternatywnych koinhibitorów immunologicznych i zwiększoną ekspresję IDO, nie odpowiadają (określone przez RECIST 1.1) na terapię w punkcie kontrolnym.

Aby zweryfikować tę hipotezę, badacze:

1. Zbierz retrospektywnie próbki pochodzące od pacjentów z mGC, którzy otrzymali terapię w punkcie kontrolnym, oraz dane kliniczne, w tym RECIST 1.1 (Kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych), aby sklasyfikować ich jako odpowiadających lub niereagujących na terapię w punkcie kontrolnym.
2. Uzyskaj próbki RNA/DNA z przechowywanych biopsji pacjentów w celu przeprowadzenia kompleksowej analizy krajobrazu mutacyjnego przy użyciu metod sekwencjonowania nowej generacji (NGS).
3. Analizuj próbki tkanek od pacjentów za pomocą immunohistochemii, aby ocenić ekspresję enzymu IDO i poziomy alternatywnych koinhibitorów immunologicznych.

Dlatego w tej propozycji zostaną wykorzystane próbki pochodzące od pacjentów z mGC, którzy otrzymali terapię w punkcie kontrolnym w centrum onkologicznym Szpitala Klinicznego na Pontificia Universidad Catolica de Chile. Do analizy dostępne są biopsje, próbki zatopione w parafinie i pełna historia kliniczna. Zespół badaczy składa się zarówno z lekarzy (MD), jak i biologów molekularnych (doktorat). Dr Garrido i koordynator kliniczny dr Retamal będą wybierać pacjentów, pobierać próbki raka i przeprowadzać korelacje z wynikami leczenia oraz koordynować immunohistochemię. Laboratorium dr Owena (współwykonawca w tej propozycji wraz z dr Pinto) ma ogromne doświadczenie w dziedzinie onkologii molekularnej i wykona analizę molekularną.

Ogólnym celem tej propozycji jest wyjaśnienie mechanizmów molekularnych związanych z opornością na ukierunkowaną terapię punktami kontrolnymi CTLA4/PD1/PDL1 u pacjentów z mGC. Znaczenie leży w wysokiej częstości występowania i śmiertelności tej choroby w Chile. Wreszcie, jego znaczenie wynika z potencjalnego odkrycia i charakterystyki diagnostycznych biomarkerów towarzyszących, które mogłyby pozwolić na stratyfikację w celu zidentyfikowania pacjentów z mGC, którzy mogliby odnieść największe korzyści z reżimów terapii w punktach kontrolnych.