Resistência à Imunoterapia no Câncer Gástrico (MERIT)

No Chile, o câncer gástrico (CG) é a principal causa de morte por câncer, matando 17,8 em 100.000 pessoas/ano. A maioria dos casos de GC é diagnosticada em estágio avançado, de fato, 70% dos pacientes diagnosticados são classificados como estágio IV de GC metastático (mGC). As taxas médias de sobrevivência com quimioterapia padrão são <6 meses. Nos últimos anos, o desenvolvimento de inibidores de checkpoint imunológico que ativam uma resposta sustentada de células T revolucionou os tratamentos oncológicos. De fato, os tratamentos com anticorpos monoclonais humanizados contra as vias CTLA4 e PD1/PDL1, uma estratégia comumente chamada de "terapia de checkpoint", demonstraram eficácia contra muitas malignidades. Apesar disso, uma porcentagem substancial de pacientes (~60%) permanece sem resposta ou apresenta respostas clínicas não significativas a esses regimes. Estudos anteriores sugerem que as células cancerígenas empregam uma variedade de estratégias para se tornarem resistentes a essas terapias, que podem incluir: existência de alterações genômicas em sua "paisagem mutacional" que causam supressão imunológica, inibição da via do interferon (IFN) gama (entre outras). , regulação positiva de pontos de verificação imunológicos alternativos (além de CTLA4 ou PD1/PDL1) e regulação positiva da enzima indoleamina 2,3-DyOxigenase (IDO).

HIPÓTESE:

Pacientes com GC metastático, cujo microambiente tumoral apresenta uma paisagem mutacional específica, níveis aumentados de co-inibidores imunológicos alternativos e expressão aumentada de IDO, falham (determinado por RECIST 1.1) em resposta à terapia de checkpoint.

Para validar esta hipótese, os investigadores irão:

1. Colete retrospectivamente amostras derivadas de pacientes com mGC que receberam terapia de checkpoint e dados clínicos, incluindo RECIST 1.1 (Critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos) para classificá-los como respondedores ou não respondedores à terapia de checkpoint.
2. Obtenha amostras de RNA/DNA de biópsias de pacientes armazenadas para realizar uma análise abrangente do cenário mutacional usando métodos de sequenciamento de próxima geração (NGS).
3. Analise amostras de tecido de pacientes por imuno-histoquímica para avaliar a expressão da enzima IDO e os níveis de co-inibidores imunológicos alternativos.

Portanto, esta proposta usará amostras derivadas de pacientes com mGC que receberam terapia de checkpoint no Centro de Câncer do Hospital Clínico da Pontifícia Universidade Católica do Chile. Biópsias, amostras embebidas em parafina e histórico clínico completo estão disponíveis para análise. A equipa de investigadores é composta por médicos (MD) e biólogos moleculares (PhD). O Dr. Garrido e o coordenador clínico Dr. Retamal selecionarão pacientes, obterão amostras de câncer e farão correlações com o resultado do tratamento e coordenarão a imuno-histoquímica. O laboratório do Dr. Owen (co-investigador nesta proposta com o Dr. Pinto) possui vasta experiência na área de oncologia molecular e fará a análise molecular.

O objetivo geral desta proposta é elucidar o(s) mecanismo(s) molecular(es) envolvido(s) na resistência à terapia de ponto de controle direcionado CTLA4/PD1/PDL1 em ​​pacientes com mGC. A relevância reside nas altas taxas de prevalência e mortalidade desta doença no Chile. Finalmente, seu significado decorre da potencial descoberta e caracterização de biomarcadores de diagnóstico que podem permitir a estratificação para identificar pacientes com mGC que poderiam obter o máximo benefício dos regimes de terapia de checkpoint.