Resistens mod immunterapi i mavekræft (MERIT)

I Chile er mavekræft (GC) den førende årsag til kræftdød, og dræber 17,8 ud af 100.000 mennesker om året. De fleste GC-tilfælde diagnosticeres på forhånd, og faktisk er 70% af de diagnosticerede patienter stadium IV klassificeret som metastatisk GC (mGC). Median overlevelsesrater med standard kemoterapi er <6 måneder. I de senere år har udviklingen af ​​immun checkpoint-hæmmere, der aktiverer en vedvarende T-celle-respons, revolutioneret onkologiske behandlinger. Faktisk har humaniserede monoklonale antistoffer mod CTLA4- og PD1/PDL1-vejbehandlingerne, en strategi, der almindeligvis kaldes "checkpoint-terapi", vist sig effektiv mod mange maligne sygdomme. På trods af dette forbliver en betydelig procentdel af patienterne (~60%) ikke-responsive eller viser ikke-signifikante kliniske responser på disse regimer. Tidligere undersøgelser tyder på, at kræftceller anvender en række forskellige strategier til at blive resistente over for disse terapier, disse kan omfatte: eksistensen af ​​genomiske ændringer i deres "mutationslandskab", der forårsager immunundertrykkelse, hæmning af interferon (IFN) gamma-vejen (blandt andre) , opregulering af alternative immunkontrolpunkter (andre end CTLA4 eller PD1/PDL1) og opregulering af Indolamin 2,3-DyOxygenase (IDO) enzymet.

HYPOTESE:

Metastatiske GC-patienter, hvis tumormikromiljø præsenterer et specifikt mutationslandskab, øgede niveauer af alternative immunco-inhibitorer og forbedret IDO-ekspression, mislykkes (bestemt af RECIST 1.1) som svar på kontrolpunktsbehandling.

For at validere denne hypotese vil efterforskerne:

1. Indsaml retrospektivt prøver afledt af mGC-patienter, der modtog kontrolpunktsterapi, og kliniske data, herunder RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) for at klassificere dem som respondere eller ikke-responderere på checkpoint-terapi.
2. Indhent RNA/DNA-prøver fra lagrede patientbiopsier for at udføre en omfattende analyse af mutationslandskab ved hjælp af Next Generation Sequencing (NGS) metoder.
3. Analyser vævsprøver fra patienter ved immunhistokemi for at evaluere ekspression af IDO-enzymet og niveauerne af alternative immun-co-inhibitorer.

Derfor vil dette forslag bruge prøver afledt af mGC-patienter, som modtog kontrolpunktsbehandling på kræftcentret på det kliniske hospital ved Pontificia Universidad Catolica de Chile. Biopsier, paraffinindlejrede prøver og fuld klinisk historie er tilgængelige til analyse. Holdet af efterforskere er sammensat af både læger (MD) og molekylærbiologer (PhD). Dr. Garrido og klinisk koordinator Dr. Retamal vil udvælge patienter, indhente kræftprøver og udføre korrelationer med behandlingsresultater og koordinere immunhistokemien. Dr. Owens laboratorium (co-investigator i dette forslag sammen med Dr. Pinto) har stor erfaring inden for molekylær onkologi og vil udføre den molekylære analyse.

Det overordnede mål med dette forslag er at belyse den eller de molekylære mekanismer, der er involveret i resistens over for CTLA4/PD1/PDL1 målrettet kontrolpunktsbehandling hos mGC-patienter. Relevansen ligger i den høje forekomst og dødelighed af denne sygdom i Chile. Endelig stammer dets betydning fra de potentielle opdagelses- og karakteriseringsdiagnostiske ledsagende biomarkører, der kunne tillade stratificering med henblik på at identificere mGC-patienter, der kunne få mest udbytte af checkpoint-behandlingsregimer.