Resistens mot immunterapi ved magekreft (MERIT)

I Chile er magekreft (GC) den viktigste årsaken til kreftdød, og dreper 17,8 av 100 000 mennesker per år. De fleste GC-tilfeller diagnostiseres på forhånd, faktisk er 70 % av diagnostiserte pasienter stadium IV klassifisert som metastatisk GC (mGC). Median overlevelsesrate med standard kjemoterapi er <6 måneder. De siste årene har utviklingen av immunkontrollpunkthemmere som aktiverer en vedvarende T-cellerespons revolusjonert onkologiske behandlinger. Faktisk har humaniserte monoklonale antistoffer mot CTLA4- og PD1/PDL1-veibehandlingene, en strategi som vanligvis kalles "sjekkpunktterapi" vist seg effektiv mot mange maligniteter. Til tross for dette forblir en betydelig prosentandel av pasientene (~60%) ikke-responsive eller viser ikke-signifikante kliniske responser på disse regimene. Tidligere studier tyder på at kreftceller bruker en rekke strategier for å bli resistente mot disse terapiene, disse kan inkludere: eksistensen av genomiske endringer i deres "mutasjonslandskap" som forårsaker immunundertrykkelse, hemming av interferon (IFN) gammaveien (blant andre) , oppregulering av alternative immunkontrollpunkter (annet enn CTLA4 eller PD1/PDL1) og oppregulering av Indolamin 2,3-DyOxygenase (IDO) enzymet.

HYPOTESE:

Metastatiske GC-pasienter, hvis tumormikromiljø presenterer et spesifikt mutasjonslandskap, økte nivåer av alternative immunko-inhibitorer og forbedret IDO-ekspresjon, mislykkes (bestemt av RECIST 1.1) som svar på sjekkpunktbehandling.

For å validere denne hypotesen, vil etterforskerne:

1. Samle retrospektivt prøver fra mGC-pasienter som mottok sjekkpunktterapi og kliniske data inkludert RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) for å klassifisere dem som respondere eller ikke-responderere på sjekkpunktterapi.
2. Skaff RNA/DNA-prøver fra lagrede pasientbiopsier for å utføre en omfattende analyse av mutasjonslandskapet ved bruk av Next Generation Sequencing (NGS) metoder.
3. Analyser vevsprøver fra pasienter ved immunhistokjemi for å evaluere ekspresjon av IDO-enzymet og nivåene av alternative immunko-inhibitorer.

Derfor vil dette forslaget bruke prøver avledet fra mGC-pasienter som mottok sjekkpunktbehandling ved kreftsenteret ved det kliniske sykehuset ved Pontificia Universidad Catolica de Chile. Biopsier, parafininnstøpte prøver og fullstendig klinisk historie er tilgjengelig for analyse. Teamet av etterforskere er sammensatt av både leger (MD) og molekylærbiologer (PhD). Dr. Garrido og klinisk koordinator Dr. Retamal vil velge ut pasienter, innhente kreftprøver og utføre korrelasjoner med behandlingsresultat og koordinere immunhistokjemien. Laboratoriet til Dr. Owen (medetterforsker i dette forslaget sammen med Dr. Pinto) har lang erfaring innen molekylær onkologi og vil utføre den molekylære analysen.

Det overordnede målet med dette forslaget er å belyse den eller de molekylære mekanismene som er involvert i motstanden mot CTLA4/PD1/PDL1 målrettet sjekkpunktbehandling hos mGC-pasienter. Relevansen ligger i den høye prevalensen og dødeligheten av denne sykdommen i Chile. Til slutt stammer dens betydning fra potensielle oppdagelses- og karakteriseringsdiagnostiske ledsagende biomarkører som kan tillate stratifisering for å identifisere mGC-pasienter som kan få mest mulig nytte av sjekkpunktbehandlingsregimer.