Resistenssi immunoterapialle mahasyövässä (MERIT)

Chilessä mahasyöpä (GC) on johtava syöpäkuolemien syy, tappaen 17,8 ihmistä 100 000:sta vuodessa. Suurin osa GC-tapauksista diagnosoidaan varhaisessa vaiheessa, todellakin 70 % diagnosoiduista potilaista luokitellaan vaiheen IV metastaattiseksi GC:ksi (mGC). Keskimääräinen eloonjäämisaste tavallisella kemoterapialla on <6 kuukautta. Viime vuosina jatkuvan T-soluvasteen aktivoivien immuunitarkastuspisteen estäjien kehitys on mullistanut onkologiset hoidot. Itse asiassa humanisoidut monoklonaaliset vasta-aineet CTLA4- ja PD1/PDL1-reittihoitoja vastaan, strategia, jota yleisesti kutsutaan "tarkistuspisteterapiaksi", on osoittautunut tehokkaaksi monia pahanlaatuisia kasvaimia vastaan. Tästä huolimatta huomattava prosenttiosuus potilaista (~ 60 %) ei reagoi näihin hoitoihin tai niillä ei ole merkitseviä kliinisiä vasteita. Aiemmat tutkimukset viittaavat siihen, että syöpäsolut käyttävät erilaisia ​​strategioita tullakseen vastustuskykyisiksi näille hoidoille, mukaan lukien: genomimuutosten olemassaolo niiden "mutaatiomaisemassa", jotka aiheuttavat immuunisuppression, interferonin (IFN) gammareitin eston (muun muassa) , vaihtoehtoisten immuunitarkistuspisteiden (muiden kuin CTLA4:n tai PD1/PDL1:n) ja indoleamiini-2,3-DyOxygenase (IDO) -entsyymin tehostaminen.

HYPOTEESI:

Metastaattiset GC-potilaat, joiden kasvaimen mikroympäristössä on spesifinen mutaatiomaisema, lisääntynyt vaihtoehtoisten immuuni-inhibiittorien taso ja lisääntynyt IDO-ilmentyminen, epäonnistuvat (määritetty RECIST 1.1:llä) vasteena tarkistuspistehoitoon.

Vahvistaakseen tämän hypoteesin tutkijat:

1. Kerää takautuvasti näytteet mGC-potilaista, jotka ovat saaneet tarkistuspistehoitoa, ja kliinisiä tietoja, mukaan lukien RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors), jotta voit luokitella heidät tarkistuspistehoitoon reagoineiksi tai ei-vastettaviksi.
2. Ota RNA/DNA-näytteitä tallennetuista potilasbiopsioista, jotta voit suorittaa kattavan mutaatiomaiseman analyysin käyttämällä Next Generation Sequencing (NGS) -menetelmiä.
3. Analysoi potilaiden kudosnäytteitä immunohistokemialla IDO-entsyymin ilmentymisen ja vaihtoehtoisten immuuni-inhibiittoreiden tason arvioimiseksi.

Siksi tässä ehdotuksessa käytetään näytteitä, jotka on saatu mGC-potilaista, jotka saivat tarkistuspistehoitoa Pontificia Universidad Catolica de Chilen kliinisen sairaalan syöpäkeskuksessa. Biopsiat, parafiiniin upotetut näytteet ja täydellinen kliininen historia ovat käytettävissä analysointia varten. Tutkijaryhmä koostuu sekä lääkäreistä (MD) että molekyylibiologeista (PhD). Dr. Garrido ja kliininen koordinaattori tohtori Retamal valitsevat potilaat, ottavat syöpänäytteitä ja tekevät korrelaatioita hoidon tuloksen kanssa ja koordinoivat immunohistokemiaa. Tohtori Owenin laboratoriolla (tässä ehdotuksessa mukana tutkijana tohtori Pinton kanssa) on laaja kokemus molekyylionkologian alalta ja se suorittaa molekyylianalyysin.

Tämän ehdotuksen yleisenä tavoitteena on selvittää molekyylimekanismi(t), jotka liittyvät CTLA4/PD1/PDL1-kohdennettuun tarkistuspisteterapiaan mGC-potilailla. Merkitys on tämän taudin korkea esiintyvyys ja kuolleisuus Chilessä. Lopuksi sen merkitys johtuu mahdollisista löytö- ja karakterisointidiagnostisista biomarkkereista, jotka voisivat mahdollistaa kerrostumisen, jotta voidaan tunnistaa mGC-potilaat, jotka voisivat saada eniten hyötyä tarkistuspisteen hoitojärjestelmistä.