Resistenz gegen Immuntherapie bei Magenkrebs (MERIT)

In Chile ist Magenkrebs (GC) die häufigste Krebstodesursache und tötet 17,8 von 100.000 Menschen pro Jahr. Die meisten GC-Fälle werden im Frühstadium diagnostiziert, tatsächlich werden 70 % der diagnostizierten Patienten im Stadium IV als metastasierte GC (mGC) eingestuft. Die mittlere Überlebensrate bei Standard-Chemotherapie beträgt <6 Monate. In den letzten Jahren hat die Entwicklung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren, die eine anhaltende T-Zell-Antwort aktivieren, die onkologischen Behandlungen revolutioniert. Tatsächlich haben sich Behandlungen mit humanisierten monoklonalen Antikörpern gegen die CTLA4- und PD1/PDL1-Signalwege, eine Strategie, die allgemein als „Checkpoint-Therapie“ bezeichnet wird, gegen viele bösartige Erkrankungen als wirksam erwiesen. Trotzdem reagiert ein erheblicher Prozentsatz der Patienten (~60 %) nicht auf diese Therapien oder zeigt keine signifikanten klinischen Reaktionen. Frühere Studien deuten darauf hin, dass Krebszellen verschiedene Strategien anwenden, um gegen diese Therapien resistent zu werden. Dazu können gehören: Vorhandensein genomischer Veränderungen in ihrer „Mutationslandschaft“, die eine Immunsuppression verursachen, Hemmung des Interferon (IFN)-Gamma-Signalwegs (unter anderem) , Hochregulierung alternativer Immun-Checkpoints (außer CTLA4 oder PD1/PDL1) und Hochregulierung des Indoleamin-2,3-DyOxygenase (IDO)-Enzyms.

HYPOTHESE:

Metastasierte GC-Patienten, deren Tumormikroumgebung eine spezifische Mutationslandschaft, erhöhte Konzentrationen alternativer Immunkoinhibitoren und eine erhöhte IDO-Expression aufweist, reagieren nicht auf die Checkpoint-Therapie (bestimmt durch RECIST 1.1).

Um diese Hypothese zu validieren, werden die Forscher:

1. Sammeln Sie nachträglich Proben von mGC-Patienten, die eine Checkpoint-Therapie erhalten haben, und klinische Daten einschließlich RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors), um sie als Responder oder Non-Responder auf die Checkpoint-Therapie zu klassifizieren.
2. Entnehmen Sie RNA/DNA-Proben aus gespeicherten Patientenbiopsien, um eine umfassende Analyse der Mutationslandschaft mithilfe von Next Generation Sequencing (NGS)-Methoden durchzuführen.
3. Analysieren Sie Gewebeproben von Patienten mittels Immunhistochemie, um die Expression des IDO-Enzyms und die Konzentration alternativer Immunkoinhibitoren zu bewerten.

Daher werden in diesem Vorschlag Proben von mGC-Patienten verwendet, die im Krebszentrum des Klinischen Krankenhauses der Pontificia Universidad Catolica de Chile eine Checkpoint-Therapie erhalten haben. Zur Analyse stehen Biopsien, in Paraffin eingebettete Proben und die vollständige Krankengeschichte zur Verfügung. Das Forscherteam besteht sowohl aus Ärzten (MD) als auch aus Molekularbiologen (PhD). Dr. Garrido und der klinische Koordinator Dr. Retamal werden Patienten auswählen, Krebsproben entnehmen, Korrelationen mit dem Behandlungsergebnis durchführen und die Immunhistochemie koordinieren. Das Labor von Dr. Owen (Co-Forscher in diesem Vorschlag mit Dr. Pinto) verfügt über umfangreiche Erfahrung auf dem Gebiet der molekularen Onkologie und wird die molekulare Analyse durchführen.

Das übergeordnete Ziel dieses Vorschlags besteht darin, die molekularen Mechanismen aufzuklären, die an der Resistenz gegen die gezielte Checkpoint-Therapie CTLA4/PD1/PDL1 bei mGC-Patienten beteiligt sind. Die Relevanz liegt in der hohen Prävalenz- und Sterblichkeitsrate dieser Krankheit in Chile. Schließlich ergibt sich seine Bedeutung aus der potenziellen Entdeckung und Charakterisierung diagnostischer Begleitbiomarker, die eine Stratifizierung ermöglichen könnten, um mGC-Patienten zu identifizieren, die den größten Nutzen aus Checkpoint-Therapiesystemen ziehen könnten.