胃がんにおける免疫療法に対する抵抗性 (MERIT)

チリでは、胃がん（GC）ががんによる死亡の主な原因であり、年間10万人中17.8人が死亡しています。 ほとんどの GC 症例は進行期で診断され、実際、診断された患者の 70% は転移性 GC (mGC) として分類されるステージ IV です。 標準的な化学療法による生存率の中央値は 6 か月未満です。 近年、持続的な T 細胞応答を活性化する免疫チェックポイント阻害剤の開発により、腫瘍治療に革命が起こりました。 実際、CTLA4 および PD1/PDL1 経路に対するヒト化モノクローナル抗体による治療、一般に「チェックポイント療法」と呼ばれる戦略は、多くの悪性腫瘍に対して有効であることが実証されています。 それにもかかわらず、かなりの割合の患者 (約 60%) が、これらの治療法に対して無反応のままであるか、重大な臨床反応を示さないままです。 これまでの研究では、がん細胞がこれらの治療法に耐性を持つためにさまざまな戦略を採用していることが示唆されており、その戦略としては、免疫抑制、インターフェロン (IFN) ガンマ経路の阻害などを引き起こす「突然変異ランドスケープ」におけるゲノム変化の存在が挙げられます。 、代替免疫チェックポイント (CTLA4 または PD1/PDL1 以外) の上方制御、およびインドールアミン 2,3-DyOxygenase (IDO) 酵素の上方制御。

仮説：

転移性 GC 患者は、腫瘍微小環境が特定の突然変異状況、代替免疫共阻害剤レベルの上昇、および IDO 発現の亢進を示しており、チェックポイント療法に反応しません (RECIST 1.1 によって判定)。

この仮説を検証するために、研究者は次のことを行います。

1. チェックポイント療法を受けた mGC 患者由来のサンプルと RECIST 1.1 (固形腫瘍における反応評価基準) を含む臨床データを遡及的に収集し、チェックポイント療法に対する反応者または非反応者に分類します。
2. 次世代シーケンシング (NGS) 手法を使用して変異状況の包括的な分析を実行するために、保管されている患者の生検材料から RNA/DNA サンプルを取得します。
3. 免疫組織化学によって患者の組織サンプルを分析し、IDO 酵素の発現と代替免疫共阻害剤のレベルを評価します。

したがって、この提案では、チリのカトリカ大学の臨床病院のがんセンターでチェックポイント療法を受けた mGC 患者に由来するサンプルを使用します。 生検、パラフィン包埋サンプル、および完全な病歴を分析に利用できます。 研究者チームは医師 (MD) と分子生物学者 (PhD) の両方で構成されています。 Garrido 医師と臨床コーディネーターの Retamal 医師は、患者を選択し、がんサンプルを採取し、治療結果との相関関係を調べ、免疫組織化学を調整します。 オーウェン博士（ピント博士とのこの提案における共同研究者）の研究室は、分子腫瘍学の分野で豊富な経験があり、分子分析を実行します。

この提案の全体的な目標は、mGC患者におけるCTLA4/PD1/PDL1標的チェックポイント療法に対する耐性に関与する分子機構を解明することである。 その関連性は、チリにおけるこの病気の罹患率と死亡率の高さにあります。 最後に、その重要性は、チェックポイント療法レジメンから最大の利益を得られる可能性のある mGC 患者を特定するための層別化を可能にする可能性のある、診断コンパニオン バイオマーカーの発見と特性評価に由来しています。