Резистентность к иммунотерапии при раке желудка (MERIT)

В Чили рак желудка (РЖ) является основной причиной смерти от рака, унося жизни 17,8 на 100 000 человек в год. Большинство случаев РЖ диагностируется на поздней стадии, действительно, у 70% диагностированных пациентов стадия IV классифицируется как метастатический РЖ (мРЖ). Медиана выживаемости при стандартной химиотерапии составляет менее 6 месяцев. В последние годы разработка ингибиторов иммунных контрольных точек, активирующих устойчивый Т-клеточный ответ, произвела революцию в лечении онкологических заболеваний. Действительно, лечение гуманизированными моноклональными антителами против путей CTLA4 и PD1/PDL1, стратегия, обычно называемая «терапией контрольных точек», продемонстрировала эффективность против многих злокачественных новообразований. Несмотря на это, значительный процент пациентов (около 60%) не реагирует или проявляет незначительный клинический ответ на эти режимы. Предыдущие исследования показывают, что раковые клетки используют различные стратегии, чтобы стать устойчивыми к этим методам лечения, они могут включать: наличие геномных изменений в их «мутационном ландшафте», которые вызывают подавление иммунитета, ингибирование гамма-пути интерферона (IFN) (среди прочего) активация альтернативных иммунных контрольных точек (кроме CTLA4 или PD1/PDL1) и активация фермента индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO).

ГИПОТЕЗА:

Пациенты с метастатическим РЖ, чье микроокружение опухоли представляет собой специфический мутационный ландшафт, повышенные уровни альтернативных иммунных коингибиторов и повышенную экспрессию IDO, не отвечают (определяется с помощью RECIST 1.1) в ответ на терапию контрольных точек.

Чтобы подтвердить эту гипотезу, следователи:

1. Ретроспективно собирайте образцы, полученные от пациентов с mGC, которые получали контрольную терапию, и клинические данные, включая RECIST 1.1 (критерии оценки ответа при солидных опухолях), чтобы классифицировать их как ответивших или не ответивших на контрольную терапию.
2. Получите образцы РНК/ДНК из сохраненных биопсий пациентов, чтобы выполнить всесторонний анализ мутационного ландшафта с использованием методов секвенирования следующего поколения (NGS).
3. Проанализируйте образцы тканей пациентов с помощью иммуногистохимии, чтобы оценить экспрессию фермента IDO и уровни альтернативных иммунных коингибиторов.

Таким образом, в этом предложении будут использоваться образцы, полученные от пациентов с mGC, которые прошли контрольную терапию в Онкологическом центре Клинической больницы Папского католического университета Чили. Для анализа доступны биопсии, образцы, залитые парафином, и полная история болезни. Группа исследователей состоит из врачей (MD) и молекулярных биологов (PhD). Доктор Гарридо и клинический координатор доктор Ретамал будут отбирать пациентов, получать образцы рака и проводить корреляцию с результатами лечения и координировать иммуногистохимию. Лаборатория доктора Оуэна (соисследователь в этом предложении с доктором Пинто) имеет большой опыт в области молекулярной онкологии и будет проводить молекулярный анализ.

Общая цель этого предложения состоит в том, чтобы выяснить молекулярный механизм (механизмы), участвующий в резистентности к целевым контрольным точкам CTLA4/PD1/PDL1 терапии у пациентов с mGC. Актуальность заключается в высокой распространенности и смертности от этого заболевания в Чили. Наконец, его значение связано с потенциальным открытием и характеристикой сопутствующих диагностических биомаркеров, которые могут позволить стратификацию для выявления пациентов с mGC, которые могут получить максимальную пользу от режимов терапии контрольных точек.