Weerstand tegen immunotherapie bij maagkanker (MERIT)

In Chili is maagkanker (GC) de belangrijkste doodsoorzaak door kanker, met 17,8 op de 100.000 mensen per jaar. De meeste GC-gevallen worden in een vergevorderd stadium gediagnosticeerd, inderdaad 70% van de gediagnosticeerde patiënten zijn stadium IV geclassificeerd als metastatische GC (mGC). Mediane overlevingspercentages met standaardchemotherapie is <6 maanden. In de afgelopen jaren heeft de ontwikkeling van immuuncontrolepuntremmers die een aanhoudende T-celrespons activeren een revolutie teweeggebracht in oncologische behandelingen. Inderdaad, gehumaniseerde monoklonale antilichamen tegen de CTLA4- en PD1/PDL1-routebehandelingen, een strategie die gewoonlijk "checkpoint-therapie" wordt genoemd, is effectief gebleken tegen veel maligniteiten. Desondanks reageert een aanzienlijk percentage van de patiënten (~60%) niet of vertoont niet-significante klinische reacties op deze regimes. Eerdere studies suggereren dat kankercellen verschillende strategieën gebruiken om resistent te worden tegen deze therapieën, waaronder: bestaan ​​van genomische veranderingen in hun "mutatielandschap" die immuunsuppressie veroorzaken, remming van de Interferon (IFN) gamma-route (onder andere) , opregulering van alternatieve immuuncontrolepunten (anders dan CTLA4 of PD1/PDL1) en opregulering van het enzym Indoleamine 2,3-DyOxygenase (IDO).

HYPOTHESE:

Metastatische GC-patiënten, van wie de tumormicro-omgeving een specifiek mutatielandschap vertoont, verhoogde niveaus van alternatieve immuun-co-remmers en verbeterde IDO-expressie, falen (bepaald door RECIST 1.1) als reactie op checkpoint-therapie.

Om deze hypothese te valideren, zullen de onderzoekers:

1. Verzamel retrospectief monsters die zijn afgeleid van mGC-patiënten die checkpoint-therapie en klinische gegevens hebben gekregen, waaronder RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) om ze te classificeren als wel of niet reagerend op checkpoint-therapie.
2. Verkrijg RNA/DNA-monsters van opgeslagen biopsieën van patiënten om een ​​uitgebreide analyse van het mutatielandschap uit te voeren met behulp van Next Generation Sequencing (NGS)-methoden.
3. Analyseer weefselmonsters van patiënten door middel van immunohistochemie om de expressie van het IDO-enzym en de niveaus van alternatieve immuun-co-remmers te evalueren.

Daarom zal dit voorstel monsters gebruiken die afkomstig zijn van mGC-patiënten die checkpoint-therapie kregen in het kankercentrum van het klinisch ziekenhuis van de Pontificia Universidad Catolica de Chile. Biopsieën, in paraffine ingebedde monsters en de volledige klinische geschiedenis zijn beschikbaar voor analyse. Het team van onderzoekers bestaat uit zowel artsen (MD) als moleculair biologen (PhD). Dr. Garrido en klinisch coördinator Dr. Retamal zullen patiënten selecteren, kankermonsters nemen en correlaties met het behandelresultaat uitvoeren en de immunohistochemie coördineren. Het laboratorium van Dr. Owen (co-onderzoeker in dit voorstel met Dr. Pinto) heeft ruime ervaring op het gebied van moleculaire oncologie en zal de moleculaire analyse uitvoeren.

Het algemene doel van dit voorstel is het ophelderen van de moleculaire mechanismen die betrokken zijn bij de resistentie tegen CTLA4/PD1/PDL1-gerichte checkpoint-therapie bij mGC-patiënten. De relevantie ligt in de hoge prevalentie en sterftecijfers van deze ziekte in Chili. Ten slotte komt het belang ervan voort uit de mogelijke ontdekking en karakterisering van diagnostische begeleidende biomarkers die stratificatie mogelijk zouden kunnen maken om mGC-patiënten te identificeren die het meeste voordeel zouden kunnen halen uit checkpoint-therapieregimes.