Resistencia a la inmunoterapia en el cáncer gástrico (MERIT)

En Chile, el cáncer gástrico (CG) es la primera causa de muerte por cáncer, matando a 17,8 por cada 100.000 personas/año. La mayoría de los casos de GC se diagnostican en un estadio avanzado; de hecho, el 70 % de los pacientes diagnosticados se clasifican en estadio IV como GC metastásico (mGC). La mediana de las tasas de supervivencia con quimioterapia estándar es <6 meses. En los últimos años, el desarrollo de inhibidores de puntos de control inmunitarios que activan una respuesta sostenida de células T ha revolucionado los tratamientos oncológicos. De hecho, los anticuerpos monoclonales humanizados contra los tratamientos de las vías CTLA4 y PD1/PDL1, una estrategia comúnmente llamada "terapia de punto de control", ha demostrado ser eficaz contra muchas neoplasias malignas. A pesar de esto, un porcentaje sustancial de pacientes (~60 %) no responde o muestra respuestas clínicas no significativas a estos regímenes. Estudios previos sugieren que las células cancerosas emplean una variedad de estrategias para volverse resistentes a estas terapias, estas pueden incluir: existencia de alteraciones genómicas en su "paisaje mutacional" que causan inmunosupresión, inhibición de la vía gamma del Interferón (IFN) (entre otras) , regulación al alza de puntos de control inmunitarios alternativos (distintos de CTLA4 o PD1/PDL1) y regulación al alza de la enzima indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO).

HIPÓTESIS:

Los pacientes con GC metastásico, cuyo microambiente tumoral presenta un panorama mutacional específico, niveles elevados de co-inhibidores inmunitarios alternativos y expresión mejorada de IDO, fallan (determinado por RECIST 1.1) en respuesta a la terapia de punto de control.

Para validar esta hipótesis, los investigadores:

1. Recopile retrospectivamente muestras derivadas de pacientes con mGC que recibieron terapia de punto de control y datos clínicos que incluyen RECIST 1.1 (Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos) para clasificarlos como respondedores o no respondedores a la terapia de punto de control.
2. Obtenga muestras de ARN/ADN de biopsias de pacientes almacenadas para realizar un análisis completo del panorama mutacional utilizando métodos de secuenciación de próxima generación (NGS).
3. Analice muestras de tejido de pacientes mediante inmunohistoquímica para evaluar la expresión de la enzima IDO y los niveles de coinhibidores inmunitarios alternativos.

Por lo tanto, esta propuesta utilizará muestras derivadas de pacientes de mGC que recibieron terapia de punto de control en el centro de cáncer del Hospital Clínico de la Pontificia Universidad Católica de Chile. Las biopsias, las muestras incluidas en parafina y el historial clínico completo están disponibles para su análisis. El equipo de investigadores está compuesto por médicos (MD) y biólogos moleculares (PhD). El Dr. Garrido y el coordinador clínico, el Dr. Retamal, seleccionarán pacientes, obtendrán muestras de cáncer y realizarán correlaciones con el resultado del tratamiento y coordinarán la inmunohistoquímica. El laboratorio del Dr. Owen (co-investigador en esta propuesta con el Dr. Pinto) tiene una vasta experiencia en el campo de la oncología molecular y realizará el análisis molecular.

El objetivo general de esta propuesta es dilucidar los mecanismos moleculares implicados en la resistencia a la terapia de punto de control dirigida a CTLA4/PD1/PDL1 en pacientes con GCm. La relevancia radica en las altas tasas de prevalencia y mortalidad de esta enfermedad en Chile. Finalmente, su importancia se deriva del posible descubrimiento y caracterización de biomarcadores complementarios de diagnóstico que podrían permitir la estratificación para identificar a los pacientes con mGC que podrían obtener el mayor beneficio de los regímenes de terapia de punto de control.