Rezistence na imunoterapii u rakoviny žaludku (MERIT)

V Chile je rakovina žaludku (GC) hlavní příčinou úmrtí na rakovinu a zabíjí 17,8 ze 100 000 lidí ročně. Většina případů GC je diagnostikována v pokročilém stádiu, skutečně 70 % diagnostikovaných pacientů je ve stádiu IV klasifikováno jako metastatický GC (mGC). Medián přežití při standardní chemoterapii je < 6 měsíců. V posledních letech způsobil vývoj inhibitorů imunitního kontrolního bodu, které aktivují trvalou odpověď T-buněk, revoluci v onkologické léčbě. Humanizované monoklonální protilátky proti léčbě drah CTLA4 a PD1/PDL1, strategie běžně nazývaná "terapie kontrolních bodů", se skutečně ukázala jako účinná proti mnoha malignitám. Navzdory tomu značné procento pacientů (~ 60 %) nadále nereaguje nebo vykazuje nevýznamné klinické odpovědi na tyto režimy. Předchozí studie naznačují, že rakovinné buňky používají různé strategie, aby se staly odolnými vůči těmto terapiím, mezi ně patří: existence genomových změn v jejich „mutační krajině“, které způsobují potlačení imunity, inhibice gama dráhy interferonu (IFN) (mimo jiné) upregulace alternativních imunitních kontrolních bodů (jiných než CTLA4 nebo PD1/PDL1) a upregulace enzymu indoleamin 2,3-Dyoxygenázy (IDO).

HYPOTÉZA:

Pacienti s metastatickým GC, jejichž mikroprostředí nádoru představuje specifickou mutační krajinu, zvýšené hladiny alternativních imunitních koinhibitorů a zvýšenou expresi IDO, selhávají (stanoveno podle RECIST 1.1) v odpovědi na terapii kontrolními body.

Za účelem ověření této hypotézy budou vyšetřovatelé:

1. Retrospektivně shromážděte vzorky odvozené od pacientů s mGC, kteří podstoupili terapii kontrolními body, a klinická data včetně RECIST 1.1 (kritéria hodnocení odpovědi u solidních nádorů), abyste je mohli klasifikovat jako reagující nebo nereagující na terapii kontrolními body.
2. Získejte vzorky RNA/DNA z uložených biopsií pacientů za účelem provedení komplexní analýzy mutační krajiny pomocí metod sekvenování nové generace (NGS).
3. Analyzujte vzorky tkání od pacientů imunohistochemicky, abyste vyhodnotili expresi enzymu IDO a hladiny alternativních imunitních koinhibitorů.

Proto tento návrh použije vzorky odvozené od pacientů s mGC, kteří podstoupili terapii kontrolními body v Cancer centru klinické nemocnice na Pontificia Universidad Catolica de Chile. Pro analýzu jsou k dispozici biopsie, vzorky zalité v parafínu a úplná klinická anamnéza. Tým řešitelů tvoří jak lékaři (MD), tak molekulární biologové (PhD). Dr. Garrido a klinický koordinátor Dr. Retamal vyberou pacienty, získají vzorky rakoviny a provedou korelace s výsledky léčby a koordinují imunohistochemii. Laboratoř Dr. Owena (spoluřešitel v tomto návrhu s Dr. Pintem) má rozsáhlé zkušenosti v oblasti molekulární onkologie a bude provádět molekulární analýzu.

Celkovým cílem tohoto návrhu je objasnit molekulární mechanismus (mechanismy) zapojené do rezistence vůči CTLA4/PD1/PDL1 cílené terapii kontrolními body u pacientů s mGC. Význam spočívá ve vysoké prevalenci a úmrtnosti tohoto onemocnění v Chile. A konečně, jeho význam pramení z potenciálního objevu a charakterizace diagnostických doprovodných biomarkerů, které by mohly umožnit stratifikaci za účelem identifikace pacientů s mGC, kteří by mohli mít největší prospěch z režimů terapie kontrolními body.