다발성 경화증의 발병에서 IL-11

면역 조절 요법은 재발 완화 다발성 경화증(RRMS) 과정 초기에 투여할 때 가장 효과적입니다. 따라서 연구자들은 질병의 초기 단계인 CIS(Clinically Isolated Syndrome) 환자를 정확하게 식별하기 위해 자가면역 반응의 바이오마커를 찾고 있다. 조사관의 예비 연구는 IL-11이 CIS 환자의 혈청 및 뇌척수액(CSF)에서 가장 현저하게 증가된 사이토카인임을 확인했습니다. 혈청 IL-11 및 IL-17A 수준은 뇌 MRI T2 및 T1 병변 로드와 관련이 있으며 치료되지 않은 RRMS 환자의 질병 완화와 비교하여 임상적 악화 동안 유의하게 증가했습니다. 연구자들은 또한 IL--11이 CIS 환자에서 Th17 세포 분화 및 확장을 유도한다는 사실을 발견했습니다. 조사자들의 인간 연구는 CD4+ 세포가 말초 순환 내에서 IL--11의 주요 공급원임을 확인했습니다. 건강한 대조군(HC)과 비교하여, CIS 환자의 IL--11+CD4+ 세포는 말초 순환계에서 상당히 증가했으며 CD4+ T 세포 하위 집합 중에서 가장 높은 CCR6 발현(86%)을 나타냈습니다. 이것은 CNS로의 조기 마이그레이션 가능성을 암시했습니다. 실제로, IL-11+CD4+ 세포는 일치하는 혈액 샘플과 비교하여 RRMS 환자의 CSF에서 상당히 풍부했으며(40.9 대 2.3%), IL-17A+IL-11의 수가 가장 현저하게 증가했습니다. +CD4+ 세포. 활성 뇌 MS 병변 생검 샘플의 면역조직화학 연구는 CD4+ 침윤 세포 내에서 IL--11+ 세포의 농축을 밝혀내어 염증성 CNS 병변의 발달에 중요한 역할을 함을 시사합니다. 동물 연구는 RR 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE)의 악화에서 IL-11의 인과적 역할을 확인했으며, 여기서 IL-11은 중추신경계(CNS)의 수를 증가시켰습니다. CD4+ 세포에서 CCR6 발현의 IL-11 유도를 반영하여 EAE로 마우스를 제어하기 위해. IL-11Ra KO 생쥐는 IL23p19 KO 생쥐와 유사하게 EAE 임상 과정이 약해지고 혈청 IL-17A 수치가 낮았을 뿐만 아니라 뇌 및 척수 염증 침윤물에서 Il-17A+CD4+ 세포 수가 적었습니다. EAE의 전임상 단계에서 마우스 항 IL-11R mAb의 투여는 IL-17A 혈청 수준의 감소와 함께 발병 지연 및 질병 중증도 감소를 유도했습니다. 이 연구의 목적은 (1) IL-11에 의해 유도된 CD4+ 세포 하위 집합의 CNS로의 이동과 관련된 분자 메커니즘을 확인하고, (2) CSF-풍부 IL-11+CD4+ 세포를 CIS 환자, (3) 뇌염 유발 CD4+ 세포를 유도하는 IL-11의 가능성을 조사하고, RRAE에서 항 IL-11R mAb의 치료 효과를 결정합니다.

특정 목표:

목표 1. CIS 환자에서 CD4+ 세포 하위 집합의 IL--11 유도 이동을 특성화합니다.

1.A. CD4+ 세포 하위 집합의 CNS로의 IL-11 유도 이동과 관련된 신호 경로를 확인합니다. 연구자들은 CD45RO+ 세포에서 CCR6 및 접착 분자의 발현을 매개하는 IL--11-자극 신호 경로를 식별할 것입니다.

1. B. CD4+ 세포 하위 집합에서 IL--11의 직접적인 주화성 효과를 결정합니다. 시험관 내 이동 분석은 내피 세포(EC) 장벽을 통한 CD4+ 세포 하위 집합의 이동에 대한 IL-11의 직접적인 주화성 효과를 결정할 것입니다.

   목표 2. CIS 환자의 CSF-풍부 IL-11+CD4+ 세포의 전사 프로필 및 TCRVb 레퍼토리를 확인합니다.

2. A. CSF-풍부 IL--11+CD4+ 세포의 표현형 및 전사 프로필을 특성화합니다. CSF 및 일치하는 혈액 샘플의 IL--11+CD4+ 세포에서 유세포 분석 표현형 분석 및 RNA 시퀀싱을 수행할 것입니다.

2.B. CSF IL--11+CD4+ 세포의 TCRVb 레퍼토리를 결정합니다. 말초 순환을 추적할 수 있는지 확인합니다.

목표 3. 뇌염 유발 CD4+ 세포의 유도에서 IL--11의 역할을 특성화합니다.

3.A. encephalitogenic CD4+ 세포를 유도하는 IL--11의 능력을 결정하십시오. 생체 내 실험은 IL--11이 CD4+ 세포의 뇌염 유발 능력에 미치는 영향을 테스트할 것입니다.

3.B. RRAE를 예방하고 억제하는 항 IL-11R mAb의 효능을 확인합니다. RREAE가 있는 마우스는 임상적 악화 및 질병 완화 전과 도중에 치료를 받습니다. 항 IL-11R mAb의 치료 효과는 CNS 침윤 세포의 임상 반응, 면역조직화학 및 유세포분석 연구를 통해 특성화될 것입니다.