IL-11 bei der Entstehung von Multipler Sklerose

Immunmodulatorische Therapien sind am wirksamsten, wenn sie früh im Verlauf der schubförmig remittierenden Multiplen Sklerose (RRMS) verabreicht werden. Daher suchen Forscher nach Biomarkern der Autoimmunreaktion, um Patienten mit dem klinisch isolierten Syndrom (CIS), der frühesten Phase der Krankheit, genau zu identifizieren. Vorläufige Studien der Forscher haben IL--11 als das am stärksten erhöhte Zytokin im Serum und in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) von CIS-Patienten identifiziert. Die IL-11- und IL-17A-Spiegel im Serum korrelieren mit der Belastung durch T2- und T1-Läsionen im MRT des Gehirns und waren während klinischer Exazerbationen im Vergleich zu Krankheitsremissionen bei unbehandelten RRMS-Patienten signifikant erhöht. Die Forscher fanden auch heraus, dass IL--11 die Th17-Zelldifferenzierung und -expansion bei CIS-Patienten induziert. Humanstudien von Forschern haben ergeben, dass CD4+-Zellen die vorherrschende Quelle von IL--11 im peripheren Kreislauf darstellen. Im Vergleich zu gesunden Kontrollen (HCs) waren IL--11+CD4+-Zellen von CIS-Patienten in der peripheren Zirkulation signifikant erhöht und zeigten die höchste CCR6-Expression (86 %) unter den CD4+-T-Zell-Untergruppen. Dies implizierte ihr Potenzial für eine frühe Migration zum ZNS. Tatsächlich waren IL-11+CD4+-Zellen im Liquor von RRMS-Patienten im Vergleich zu ihren entsprechenden Blutproben signifikant angereichert (40,9 vs. 2,3 %), wobei der deutlichste Anstieg in der Anzahl von IL--17A+IL--11 auftrat +CD4+ Zellen. Immunhistochemische Studien von Biopsieproben aus aktiven Gehirn-MS-Läsionen zeigten eine Anreicherung von IL--11+-Zellen innerhalb von CD4+-infiltrierenden Zellen, was auf ihre wichtige Rolle bei der Entwicklung von entzündlichen ZNS-Läsionen hindeutet. Tierstudien haben die ursächliche Rolle von IL--11 bei der Exazerbation von RR experimenteller autoimmuner Enzephalomyelitis (EAE) bestätigt, wobei IL--11 im Vergleich dazu die Anzahl der das Zentralnervensystem (ZNS) infiltrierenden IL-17A+CD4+-Zellen erhöhte zur Kontrolle von Mäusen mit EAE, was die IL-11-Induktion der CCR6-Expression in CD4+-Zellen widerspiegelt. IL--11Ra-KO-Mäuse hatten einen abgeschwächten klinischen EAE-Verlauf und niedrigere Serum-IL--17A-Spiegel sowie eine geringere Anzahl von IL--17A+CD4+-Zellen in den entzündlichen Infiltraten des Gehirns und des Rückenmarks, ähnlich wie die IL23p19-KO-Mäuse. Die Verabreichung von Maus-Anti-IL-11R-mAb in der vorklinischen Phase von EAE induzierte einen verzögerten Beginn und eine verringerte Schwere der Erkrankung mit verringerten IL-17A-Serumspiegeln. Die Ziele dieser Studie sind (1) die molekularen Mechanismen zu identifizieren, die an der IL--11--induzierten Migration von CD4+-Zelluntergruppen zum ZNS beteiligt sind, (2) CSF--angereicherte IL--11+CD4+-Zellen funktionell zu charakterisieren CIS-Patienten (3) untersuchen das Potenzial von IL--11, enzephalitogene CD4+-Zellen zu induzieren, und bestimmen die therapeutische Wirkung von Anti-IL--11R-mAb bei RREAE.

Spezifische Ziele:

Ziel 1. Charakterisierung der IL--11--induzierten Migration von CD4+-Zelluntergruppen bei CIS-Patienten.

1.A. Identifizieren Sie Signalwege, die an der IL--11--induzierten Migration von CD4+-Zelluntergruppen zum ZNS beteiligt sind. Die Forscher werden IL--11-stimulierte Signalwege identifizieren, die die Expression von CCR6 und Adhäsionsmolekülen auf CD45RO+-Zellen vermitteln.

1. B. Bestimmung der direkten chemotaktischen Wirkung von IL--11 in Untergruppen von CD4+-Zellen. In-vitro-Migrationsassays werden eine direkte chemotaktische Wirkung von IL--11 auf die Migration von CD4+-Zelluntergruppen durch die Endothelzellen (EC)-Barriere bestimmen.

   Ziel 2. Identifizierung des Transkriptionsprofils und des TCRVb-Repertoires von CSF--angereicherten IL--11+CD4+-Zellen von CIS-Patienten.

2. A. Charakterisieren Sie den Phänotyp und das Transkriptionsprofil von CSF-angereicherten IL--11+CD4+-Zellen. Durchflusszytometrische Phänotypisierung und RNA-Sequenzierung werden an IL--11+CD4+-Zellen aus CSF und passenden Blutproben durchgeführt.

2.B. Bestimmen Sie das TCRVb-Repertoire von CSF IL--11+CD4+-Zellen. Identifizieren Sie, ob sie auf die periphere Zirkulation zurückgeführt werden können.

Ziel 3. Charakterisierung der Rolle von IL--11 bei der Induktion von enzephalitogenen CD4+-Zellen.

3.A. Bestimmen Sie die Fähigkeit von IL--11, enzephalitogene CD4+-Zellen zu induzieren. In-vivo-Experimente werden die Wirkung von IL--11 auf die enzephalitogene Kapazität von CD4+-Zellen testen.

3.B. Bestimmen Sie die Wirksamkeit von Anti-IL--11R-mAb bei der Verhinderung und Unterdrückung von RREAE. Mäuse mit RREAE werden vor und während der klinischen Schübe und der Remission der Krankheit behandelt. Die therapeutische Wirkung von Anti-IL--11R-mAb wird über die klinische Reaktion, Immunhistochemie und durchflusszytometrische Studien von ZNS-infiltrierenden Zellen charakterisiert.