ИЛ-11 в развитии рассеянного склероза

Иммуномодулирующая терапия наиболее эффективна при раннем назначении рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза (RRMS). Поэтому исследователи ищут биомаркеры аутоиммунного ответа для точного выявления пациентов с клинически изолированным синдромом (КИС), самой ранней фазой заболевания. Предварительные исследования исследователей идентифицировали IL-11 как наиболее значительно повышенный уровень цитокина в сыворотке и спинномозговой жидкости (CSF) пациентов с CIS. Уровни IL-11 и IL-17A в сыворотке крови коррелируют с нагрузкой очагами на МРТ T2 и T1 головного мозга и были значительно повышены во время клинических обострений по сравнению с ремиссиями заболевания у нелеченых пациентов с РРС. Исследователи также обнаружили, что IL-11 индуцирует дифференцировку и размножение клеток Th17 у пациентов с CIS. Исследования исследователей на людях показали, что клетки CD4+ представляют собой преобладающий источник IL-11 в периферическом кровообращении. По сравнению со здоровым контролем (HCs), IL-11+CD4+-клетки от пациентов с CIS были значительно увеличены в периферическом кровообращении и демонстрировали самую высокую экспрессию CCR6 (86%) среди субпопуляций CD4+ T-клеток. Это предполагало их потенциал для ранней миграции в ЦНС. Действительно, клетки IL-11+CD4+ были значительно обогащены в спинномозговой жидкости пациентов с РРС по сравнению с их соответствующими образцами крови (40,9 против 2,3%), с наиболее заметным увеличением количества IL-17A+IL-11. +CD4+ клетки. Иммуногистохимические исследования образцов биопсии активных поражений головного мозга с рассеянным склерозом выявили обогащение клеток IL-11+ в инфильтрирующих клетках CD4+, что свидетельствует об их важной роли в развитии воспалительных поражений ЦНС. Исследования на животных подтвердили причинную роль ИЛ-11 в обострении РР экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ), где ИЛ-11 увеличивал количество инфильтрирующих ИЛ-17А+CD4+ клеток центральной нервной системы (ЦНС) по сравнению с для контрольных мышей с EAE, что отражает индукцию IL-11 экспрессии CCR6 в клетках CD4+. У мышей IL-11Ra KO было ослабленное клиническое течение EAE и более низкие уровни IL-17A в сыворотке, а также более низкие количества клеток IL-17A+CD4+ в воспалительных инфильтратах головного и спинного мозга, как и у мышей IL23p19 KO. Введение mAb мыши против IL-11R в доклинической фазе EAE индуцировало отсроченное начало и снижение тяжести заболевания со снижением уровней IL-17A в сыворотке. Целями данного исследования являются (1) определение молекулярных механизмов, вовлеченных в индуцированную IL-11 миграцию субпопуляций клеток CD4+ в ЦНС, (2) функциональная характеристика CSF-обогащенных IL-11+CD4+ клеток в Пациенты с CIS (3) исследуют способность IL-11 индуцировать энцефалитогенные клетки CD4+ и определяют терапевтический эффект mAb против IL-11R при RREAE.

Конкретные цели:

Цель 1. Охарактеризовать индуцированную ИЛ-11 миграцию субпопуляций клеток CD4+ у пациентов с КИС.

1.А. Определите сигнальные пути, участвующие в индуцированной ИЛ-11 миграции субпопуляций клеток CD4+ в ЦНС. Исследователи идентифицируют стимулированные IL-11 сигнальные пути, опосредующие экспрессию CCR6 и молекул адгезии на клетках CD45RO+.

1. B. Определить прямое хемотаксическое действие IL-11 на субпопуляции клеток CD4+. Анализы миграции in vitro определят прямое хемотаксическое действие IL-11 на миграцию субпопуляций клеток CD4+ через барьер эндотелиальных клеток (EC).

   Цель 2. Определить транскрипционный профиль и репертуар TCRVb CSF-обогащенных IL-11+CD4+ клеток от пациентов с CIS.

2. А. Охарактеризовать фенотип и профиль транскрипции CSF-обогащенных IL-11+CD4+ клеток. Проточное цитометрическое фенотипирование и секвенирование РНК будут выполняться на клетках IL-11+CD4+ из ЦСЖ и соответствующих образцов крови.

2.Б. Определите репертуар TCRVb клеток CSF IL--11+CD4+. Определите, можно ли их отследить до периферического кровообращения.

Цель 3. Охарактеризовать роль ИЛ-11 в индукции энцефалитогенных клеток CD4+.

3.А. Определите способность IL-11 индуцировать энцефалитогенные клетки CD4+. В экспериментах in vivo будет проверено влияние IL-11 на энцефалитогенную способность клеток CD4+.

3.Б. Определить эффективность mAb против IL-11R в предотвращении и подавлении RREAE. Мышей с RREAE будут лечить до и во время клинических обострений и ремиссии заболевания. Терапевтический эффект mAb против IL-11R будет характеризоваться клиническим ответом, иммуногистохимией и исследованиями проточной цитометрии инфильтрирующих ЦНС клеток.