IL-11 在多发性硬化症的发展中的作用

在复发缓解型多发性硬化症 (RRMS) 的早期阶段进行免疫调节疗法最为有效。 因此，研究人员正在寻找自身免疫反应的生物标志物，以准确识别患有临床孤立综合征 (CIS) 的患者，这是该疾病的最早阶段。 研究人员的初步研究已经确定 IL--11 是 CIS 患者血清和脑脊液 (CSF) 中最显着增加的细胞因子。 血清 IL--11 和 IL--17A 水平与脑 MRI T2 和 T1 病变负荷相关，并且与未经治疗的 RRMS 患者的疾病缓解相比，在临床恶化期间显着增加。 研究人员还发现，IL-11 可诱导 CIS 患者的 Th17 细胞分化和扩增。 研究人员的人体研究已经确定 CD4+ 细胞是外周循环中 IL-11 的主要来源。 与健康对照 (HC) 相比，CIS 患者的 IL--11+CD4+ 细胞在外周循环中显着增加，并且在 CD4+ T 细胞亚群中表现出最高的 CCR6 表达 (86%)。 这意味着它们有可能早期迁移到中枢神经系统。 实际上，与其匹配的血液样本相比，RRMS 患者的 CSF 中的 IL-11+CD4+ 细胞显着富集（40.9 对 2.3%），其中 IL--17A+IL--11 的数量增加最为显着+CD4+ 细胞。 活动性脑 MS 病灶活检样本的免疫组织化学研究揭示了 CD4+ 浸润细胞内 IL-11+ 细胞的富集，表明它们在炎症性 CNS 病灶的发展中起着重要作用。 动物研究证实了 IL--11 在 RR 实验性自身免疫性脑脊髓炎 (EAE) 恶化中的因果作用，其中 IL--11 增加了中枢神经系统 (CNS) 的数量——相比之下浸润 IL-17A+CD4+ 细胞控制患有 EAE 的小鼠，反映 IL--11 诱导 CD4+ 细胞中的 CCR6 表达。 与 IL23p19 KO 小鼠相似，IL-11Ra KO 小鼠的 EAE 临床病程较轻，血清 IL-17A 水平较低，脑和脊髓炎症浸润中的 Il-17A+CD4+ 细胞数量较少。 在 EAE 的临床前阶段给予小鼠抗 IL-11R mAb 诱导延迟发作和降低疾病严重程度，同时降低 IL-17A 血清水平。 本研究的目的是 (1) 确定参与 IL--11 诱导的 CD4+ 细胞亚群向 CNS 迁移的分子机制，(2) 在功能上表征 CSF--富含 IL--11+CD4+ 细胞CIS患者，(3)检查IL--11诱导脑炎CD4+细胞的潜能，并确定抗IL--11R mAb在RREAE中的治疗效果。

具体目标：

目标 1. 表征 IL--11--诱导的 CIS 患者中 CD4+ 细胞亚群的迁移。

1.A.确定参与 IL--11--诱导的 CD4+ 细胞亚群迁移到 CNS 的信号通路。 研究人员将确定 IL--11--刺激的信号通路介导 CCR6 和粘附分子在 CD45RO+ 细胞上的表达。

1. B. 确定 IL--11 在 CD4+ 细胞亚群中的直接趋化作用。 体外迁移试验将确定 IL--11 对 CD4+ 细胞亚群迁移通过内皮细胞 (EC) 屏障的直接趋化作用。

   目标 2. 识别 CSF 的转录谱和 TCRVb 库——来自 CIS 患者的富含 IL--11+CD4+ 的细胞。

2. A. 表征富含 IL--11+CD4+ 细胞的 CSF 的表型和转录谱。 流式细胞术表型分析和 RNA 测序将对来自 CSF 和匹配血液样本的 IL--11+CD4+ 细胞进行。

2.B. 确定 CSF IL--11+CD4+ 细胞的 TCRVb 曲目。 确定它们是否可以追踪到末梢循环。

目标 3. 描述 IL--11 在诱导脑炎 CD4+ 细胞中的作用。

3.A. 确定 IL--11 诱导脑炎 CD4+ 细胞的能力。 体内实验将测试 IL--11 对 CD4+ 细胞的脑炎能力的影响。

3.B. 确定抗 IL--11R mAb 在预防和抑制 RREAE 方面的功效。 患有 RREAE 的小鼠将在疾病的临床发作和缓解之前和期间接受治疗。 抗 IL--11R mAb 的治疗效果将通过 CNS 浸润细胞的临床反应、免疫组织化学和流式细胞术研究来表征。