IL-11 dans le développement de la sclérose en plaques

Les thérapies immunomodulatrices sont plus efficaces lorsqu'elles sont administrées tôt au cours de la sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR). Par conséquent, les chercheurs recherchent des biomarqueurs de la réponse auto-immune pour identifier avec précision les patients atteints du syndrome cliniquement isolé (CIS), la phase la plus précoce de la maladie. Les études préliminaires des chercheurs ont identifié l'IL-11 comme la cytokine la plus significativement augmentée dans le sérum et le liquide céphalo-rachidien (LCR) des patients atteints de SCI. Les taux sériques d'IL--11 et d'IL--17A sont corrélés à la charge lésionnelle T2 et T1 de l'IRM cérébrale et ont augmenté de manière significative au cours des exacerbations cliniques par rapport aux rémissions de la maladie chez les patients atteints de SEP-RR non traités. Les chercheurs ont également découvert que l'IL--11 induit la différenciation et l'expansion des cellules Th17 chez les patients atteints de SCI. Les études humaines des chercheurs ont identifié que les cellules CD4+ représentent la source prédominante d'IL--11 dans la circulation périphérique. Par rapport aux témoins sains (HC), les cellules IL--11 + CD4 + des patients CIS étaient significativement augmentées dans la circulation périphérique et présentaient l'expression CCR6 la plus élevée (86%) parmi les sous-ensembles de cellules T CD4 +. Cela impliquait leur potentiel de migration précoce vers le SNC. En effet, les cellules IL-11+CD4+ étaient significativement enrichies dans le LCR des patients atteints de SEP-RR par rapport à leurs échantillons de sang appariés (40,9 contre 2,3 %), avec l'augmentation la plus importante du nombre d'IL--17A+IL--11 +cellules CD4+. Des études immunohistochimiques d'échantillons de biopsie de lésions cérébrales actives de SP ont révélé un enrichissement en cellules IL--11+ dans les cellules infiltrantes CD4+, suggérant leur rôle important dans le développement de lésions inflammatoires du SNC. Des études animales ont confirmé le rôle causal de l'IL-11 dans l'exacerbation de l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE) RR, où l'IL-11 a augmenté le nombre de cellules du système nerveux central (SNC) infiltrant IL-17A + CD4 + en comparaison pour contrôler les souris atteintes d'EAE, reflétant l'induction par IL--11 de l'expression de CCR6 dans les cellules CD4+. Les souris IL--11Ra KO présentaient une évolution clinique atténuée de l'EAE et des taux sériques d'IL--17A inférieurs, ainsi qu'un nombre inférieur de cellules Il--17A + CD4 + dans les infiltrats inflammatoires du cerveau et de la moelle épinière, similaires aux souris IL23p19 KO. L'administration de souris anti IL--11R mAb dans la phase préclinique de l'EAE a induit un début retardé et une diminution de la gravité de la maladie, avec une diminution des taux sériques d'IL--17A. Les objectifs de cette étude sont (1) d'identifier les mécanismes moléculaires impliqués dans la migration induite par l'IL--11--des sous-ensembles de cellules CD4+ vers le SNC, (2) de caractériser fonctionnellement les cellules CSF--enrichies d'IL--11+CD4+ dans Les patients CIS (3) examinent le potentiel de l'IL--11 à induire des cellules CD4+ encéphalitogènes et déterminent l'effet thérapeutique de l'AcM anti-IL--11R dans les RREAE.

Objectifs spécifiques :

Objectif 1. Caractériser la migration induite par l'IL-11 des sous-ensembles de cellules CD4+ chez les patients CIS.

1.A. Identifier les voies de signalisation impliquées dans la migration induite par l'IL--11--des sous-ensembles de cellules CD4+ vers le SNC. Les chercheurs identifieront les voies de signalisation stimulées par l'IL--11--médiatrices de l'expression de CCR6 et des molécules d'adhésion sur les cellules CD45RO+.

1. B. Déterminer l'effet chimiotactique direct de l'IL--11 dans les sous-ensembles de cellules CD4+. Des tests de migration in vitro détermineront un effet chimiotactique direct de l'IL--11 sur la migration des sous-ensembles de cellules CD4+ à travers la barrière des cellules endothéliales (CE).

   Objectif 2. Identifier le profil transcriptionnel et le répertoire TCRVb des cellules IL-11+CD4+ enrichies dans le LCR de patients atteints de SCI.

2. A. Caractériser le phénotype et le profil transcriptionnel des cellules CSF--enrichies IL--11+CD4+. Le phénotypage par cytométrie en flux et le séquençage de l'ARN seront effectués sur des cellules IL--11+CD4+ du LCR et des échantillons de sang appariés.

2.B. Déterminer le répertoire TCRVb des cellules CSF IL--11+CD4+. Identifier s'ils peuvent être suivis jusqu'à la circulation périphérique.

Objectif 3. Caractériser le rôle de l'IL--11 dans l'induction des cellules CD4+ encéphalitogènes.

3.A. Déterminer la capacité de l'IL--11 à induire des cellules CD4+ encéphalitogènes. Des expériences in vivo testeront l'effet de l'IL--11 sur la capacité encéphalitogène des cellules CD4+.

3.B. Déterminer l'efficacité du mAb anti IL--11R dans la prévention et la suppression des RRAE. Les souris atteintes de RRAE seront traitées avant et pendant les poussées cliniques et la rémission de la maladie. L'effet thérapeutique du mAb anti IL--11R sera caractérisé par la réponse clinique, l'immunohistochimie et les études de cytométrie en flux des cellules infiltrant le SNC.