IL-11 en el desarrollo de la esclerosis múltiple

Las terapias inmunomoduladoras son más efectivas cuando se administran temprano en el curso de la esclerosis múltiple remitente recurrente (EMRR). Por lo tanto, los investigadores buscan biomarcadores de la respuesta autoinmune para identificar con precisión a los pacientes con síndrome clínicamente aislado (CIS), la fase más temprana de la enfermedad. Los estudios preliminares de los investigadores han identificado a la IL--11 como la citoquina más significativamente aumentada en el suero y el líquido cefalorraquídeo (LCR) de los pacientes con CIS. Los niveles séricos de IL--11 e IL--17A se correlacionan con la carga de lesiones T2 y T1 de resonancia magnética cerebral y aumentaron significativamente durante las exacerbaciones clínicas en comparación con las remisiones de la enfermedad en pacientes con EMRR no tratados. Los investigadores también encontraron que IL--11 induce la diferenciación y expansión de células Th17 en pacientes con CIS. Los estudios humanos de los investigadores han identificado que las células CD4+ representan la fuente predominante de IL--11 dentro de la circulación periférica. En comparación con los controles sanos (HC), las células IL--11+CD4+ de pacientes con CIS aumentaron significativamente en la circulación periférica y exhibieron la mayor expresión de CCR6 (86 %) entre los subconjuntos de células T CD4+. Esto implicaba su potencial para una migración temprana al SNC. De hecho, las células IL-11+CD4+ se enriquecieron significativamente en el LCR de los pacientes con EMRR en comparación con las muestras de sangre correspondientes (40,9 frente a 2,3 %), con el aumento más destacado en el número de IL--17A+IL--11 +Células CD4+. Los estudios de inmunohistoquímica de muestras de biopsias de lesiones cerebrales activas de EM revelaron un enriquecimiento de células IL--11+ dentro de células infiltrantes CD4+, lo que sugiere su importante papel en el desarrollo de lesiones inflamatorias del SNC. Los estudios en animales han confirmado el papel causal de IL--11 en la exacerbación de la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) RR, donde IL--11 aumentó el número de células del sistema nervioso central (SNC) que infiltran IL-17A+CD4+ en comparación para controlar ratones con EAE, lo que refleja la inducción de IL--11 de la expresión de CCR6 en células CD4+. Los ratones IL--11Ra KO tuvieron un curso clínico de EAE atenuado y niveles séricos más bajos de IL--17A, así como un menor número de células Il--17A+CD4+ en el cerebro y los infiltrados inflamatorios de la médula espinal, similar a los ratones IL23p19 KO. La administración de mAb anti IL-11R de ratón en la fase preclínica de la EAE indujo un inicio tardío y una disminución de la gravedad de la enfermedad, con niveles séricos reducidos de IL-17A. Los objetivos de este estudio son (1) identificar los mecanismos moleculares implicados en la migración inducida por IL--11 de subconjuntos de células CD4+ al SNC, (2) caracterizar funcionalmente las células IL--11+CD4+ enriquecidas en LCR en Los pacientes con CIS, (3) examinan el potencial de IL--11 para inducir células CD4+ encefalitogénicas y determinan el efecto terapéutico del mAb anti IL--11R en RREAE.

Objetivos específicos:

Objetivo 1. Caracterizar la migración inducida por IL--11 de subconjuntos de células CD4+ en pacientes con CIS.

1.A. Identificar las vías de señalización involucradas en la migración inducida por IL--11 de subconjuntos de células CD4+ al SNC. Los investigadores identificarán vías de señalización estimuladas por IL--11 que median la expresión de CCR6 y moléculas de adhesión en células CD45RO+.

1. B. Determinar el efecto quimiotáctico directo de IL--11 en subconjuntos de células CD4+. Los ensayos de migración in vitro determinarán un efecto quimiotáctico directo de IL--11 sobre la migración de subconjuntos de células CD4+ a través de la barrera de células endoteliales (EC).

   Objetivo 2. Identificar el perfil transcripcional y el repertorio de TCRVb de células IL--11+CD4+ enriquecidas en LCR de pacientes con CIS.

2. A. Caracterizar el fenotipo y el perfil transcripcional de las células IL--11+CD4+ enriquecidas en LCR. El fenotipado por citometría de flujo y la secuenciación del ARN se realizarán en células IL--11+CD4+ del LCR y muestras de sangre coincidentes.

2.B. Determinar el repertorio de TCRVb de células CSF IL--11+CD4+. Identificar si pueden rastrearse hasta la circulación periférica.

Objetivo 3. Caracterizar el papel de la IL--11 en la inducción de células CD4+ encefalitogénicas.

3.A. Determinar la capacidad de IL--11 para inducir células CD4+ encefalitogénicas. Los experimentos in vivo probarán el efecto de la IL--11 sobre la capacidad encefalitogénica de las células CD4+.

3.B. Determinar la eficacia de mAb anti IL--11R en la prevención y supresión de RRAE. Los ratones con RRAE serán tratados antes y durante los brotes clínicos y la remisión de la enfermedad. El efecto terapéutico del mAb anti IL--11R se caracterizará mediante estudios de respuesta clínica, inmunohistoquímica y citometría de flujo de células infiltrantes del SNC.