IL-11 i utviklingen av multippel sklerose

Immunmodulerende terapier er mest effektive når de administreres tidlig i løpet av residiverende remitterende multippel sklerose (RRMS). Derfor søker etterforskere biomarkører for den autoimmune responsen for nøyaktig å identifisere pasienter med klinisk isolert syndrom (CIS), den tidligste fasen av sykdommen. Etterforskernes foreløpige studier har identifisert IL-11 som det mest signifikant økte cytokinet i serum og cerebrospinalvæske (CSF) hos CIS-pasienter. Serum IL-11 og IL-17A nivåer korrelerer med hjerne MR T2 og T1 lesjonsbelastning og ble signifikant økt under kliniske eksaserbasjoner sammenlignet med sykdomsremisjoner hos ubehandlede RRMS pasienter. Etterforskere fant også at IL--11 induserer Th17-celledifferensiering og utvidelse hos CIS-pasienter. Etterforskernes menneskelige studier har identifisert at CD4+-celler representerer den dominerende kilden til IL-11 i den perifere sirkulasjonen. Sammenlignet med friske kontroller (HC), var IL-11+CD4+-celler fra CIS-pasienter signifikant økt i den perifere sirkulasjonen og viste det høyeste CCR6-ekspresjonen (86 %) blant CD4+ T-celleundergrupper. Dette antydet deres potensial for tidlig migrasjon til CNS. Faktisk ble IL-11+CD4+-celler betydelig beriket i CSF hos RRMS-pasienter sammenlignet med deres matchede blodprøver (40,9 vs. 2,3%), med den mest fremtredende økningen i antall IL--17A+IL--11 +CD4+ celler. Immunhistokjemistudier av biopsiprøver av aktiv hjerne-MS-lesjon avslørte en berikelse av IL--11+-celler i CD4+-infiltrerende celler, noe som tyder på deres viktige rolle i utviklingen av inflammatoriske CNS-lesjoner. Dyrestudier har bekreftet årsaksrollen til IL-11 i forverringen av RR eksperimentell autoimmun encefalomyelitt (EAE), der IL-11 økte antall sentralnervesystem (CNS)--infiltrerende IL-17A+CD4+ celler i sammenligning. for å kontrollere mus med EAE, noe som gjenspeiler IL-11-induksjon av CCR6-ekspresjon i CD4+-celler. IL--11Ra KO-mus hadde et svekket EAE-klinisk forløp og lavere serum-IL--17A-nivåer, samt lavere antall Il--17A+CD4+-celler i hjerne- og ryggmargsinflammatoriske infiltrater, tilsvarende IL23p19 KO-musene. Administrering av mus anti IL-11R mAb i den prekliniske fasen av EAE induserte en forsinket begynnelse og redusert sykdomsgrad, med reduserte IL-17A serumnivåer. Målet med denne studien er å (1) identifisere de molekylære mekanismene involvert i IL--11--indusert migrasjon av CD4+-celleundergrupper til CNS, (2) funksjonelt karakterisere CSF-anrikede IL--11+CD4+-celler i CIS-pasienter, (3) undersøker potensialet til IL--11 til å indusere encefalitogene CD4+-celler, og bestemme den terapeutiske effekten av anti-IL-11R mAb i RREAE.

Spesifikke mål:

Mål 1. Karakterisere den IL--11--induserte migrasjonen av CD4+-celleundergrupper hos CIS-pasienter.

1.A. Identifiser signalveier involvert i den IL--11--induserte migrasjonen av CD4+-celleundergrupper til CNS. Etterforskere vil identifisere IL--11--stimulerte signalveier som medierer ekspresjon av CCR6 og adhesjonsmolekyler på CD45RO+-celler.

1. B. Bestem direkte kjemotaktisk effekt av IL--11 i CD4+ celleundersett. In vitro migrasjonsanalyser vil bestemme en direkte kjemotaktisk effekt av IL--11 på migreringen av CD4+ celleundergrupper gjennom endotelcelle (EC) barrieren.

   Mål 2. Identifisere transkripsjonsprofilen og TCRVb-repertoaret til CSF-anrikede IL--11+CD4+-celler fra CIS-pasienter.

2. A. Karakteriser fenotypen og transkripsjonsprofilen til CSF-anrikede IL-11+CD4+-celler. Flowcytometri-fenotyping og RNA-sekvensering vil bli utført på IL--11+CD4+-celler fra CSF og matchede blodprøver.

2.B. Bestem TCRVb-repertoaret til CSF IL--11+CD4+-celler. Identifiser om de kan spores til den perifere sirkulasjonen.

Mål 3. Karakterisere rollen til IL--11 i induksjonen av encefalitogene CD4+-celler.

3.A. Bestem kapasiteten til IL--11 til å indusere encefalitogene CD4+-celler. In vivo eksperimenter vil teste effekten av IL-11 på den encefalitogene kapasiteten til CD4+ celler.

3.B. Bestem effekten av anti IL--11R mAb for å forebygge og undertrykke RREAE. Mus med RREAE vil bli behandlet før og under de kliniske oppblussingene og remisjonen av sykdommen. Den terapeutiske effekten av anti-IL-11R mAb vil bli karakterisert via klinisk respons, immunhistokjemi og flowcytometristudier av CNS-infiltrerende celler.