IL-11 bij de ontwikkeling van multiple sclerose

Immunomodulerende therapieën zijn het meest effectief wanneer ze vroeg in het verloop van relapsing-remitting multiple sclerose (RRMS) worden toegediend. Daarom zoeken onderzoekers naar biomarkers van de auto-immuunrespons om patiënten met klinisch geïsoleerd syndroom (CIS), de vroegste fase van de ziekte, nauwkeurig te kunnen identificeren. Voorstudies van onderzoekers hebben IL--11 geïdentificeerd als de meest significant verhoogde cytokine in het serum en cerebrospinale vloeistof (CSF) van CIS-patiënten. Serum IL--11- en IL--17A-spiegels correleren met hersen-MRI T2- en T1-laesiebelasting en waren significant verhoogd tijdens klinische exacerbaties in vergelijking met ziekteremissies bij onbehandelde RRMS-patiënten. Onderzoekers ontdekten ook dat IL--11 Th17-celdifferentiatie en -expansie induceert bij CIS-patiënten. Studies bij mensen van onderzoekers hebben aangetoond dat CD4+-cellen de belangrijkste bron van IL--11 in de perifere bloedsomloop vormen. In vergelijking met gezonde controles (HC's) waren IL--11+CD4+-cellen van CIS-patiënten significant verhoogd in de perifere bloedsomloop en vertoonden ze de hoogste CCR6-expressie (86%) onder CD4+ T-celsubsets. Dit impliceerde hun potentieel voor vroege migratie naar het CZS. IL-11+CD4+-cellen waren inderdaad significant verrijkt in het CSF van RRMS-patiënten in vergelijking met hun gematchte bloedmonsters (40,9 vs. 2,3%), met de meest prominente toename in het aantal IL--17A+IL--11 +CD4+ cellen. Immunohistochemie-onderzoeken van actieve biopsiemonsters van MS-laesies in de hersenen onthulden een verrijking van IL--11+-cellen in CD4+-infiltrerende cellen, wat hun belangrijke rol in de ontwikkeling van inflammatoire CZS-laesies suggereert. Dierstudies hebben de oorzakelijke rol van IL--11 bij de exacerbatie van RR experimentele auto-immune encefalomyelitis (EAE) bevestigd, waarbij IL-11 het aantal centrale zenuwstelsel (CZS)-infiltrerende IL-17A+CD4+-cellen verhoogde in vergelijking om muizen met EAE te controleren, wat een weerspiegeling is van IL--11-inductie van CCR6-expressie in CD4+-cellen. IL--11Ra KO-muizen hadden een verzwakt klinisch EAE-verloop en lagere serum-IL--17A-spiegels, evenals lagere aantallen Il--17A+CD4+-cellen in de inflammatoire infiltraten van de hersenen en het ruggenmerg, vergelijkbaar met de IL23p19 KO-muizen. Toediening van muizen-anti-IL--11R-mAb in de preklinische fase van EAE veroorzaakte een vertraagd begin en een verminderde ernst van de ziekte, met verlaagde IL--17A-serumspiegels. De doelstellingen van deze studie zijn om (1) de moleculaire mechanismen te identificeren die betrokken zijn bij de IL--11-geïnduceerde migratie van CD4+-celsubsets naar het CZS, (2) CSF--verrijkte IL--11+CD4+-cellen functioneel te karakteriseren in CIS-patiënten (3) onderzoeken het potentieel van IL--11 om encefalitogene CD4+-cellen te induceren en bepalen het therapeutische effect van anti-IL--11R-mAb in RREAE.

Specifieke doelstellingen:

Doel 1. Karakteriseren van de IL--11-geïnduceerde migratie van CD4+-celsubsets bij CIS-patiënten.

1.A. Identificeer signaalroutes die betrokken zijn bij de IL--11-geïnduceerde migratie van CD4+-celsubsets naar het CZS. Onderzoekers zullen IL-11-gestimuleerde signaalroutes identificeren die de expressie van CCR6 en adhesiemoleculen op CD45RO+-cellen mediëren.

1. B. Bepaal het directe chemotactische effect van IL--11 in subsets van CD4+-cellen. In vitro migratie assays zullen een direct chemotactisch effect van IL--11 op de migratie van CD4+ cel subsets door de endotheelcel (EC) barrière bepalen.

   Doel 2. Identificeer het transcriptieprofiel en het TCRVb-repertoire van CSF-verrijkte IL--11+CD4+-cellen van CIS-patiënten.

2. A. Karakteriseer het fenotype en transcriptieprofiel van CSF-verrijkte IL--11+CD4+-cellen. Flowcytometrische fenotypering en RNA-sequencing zullen worden uitgevoerd op IL--11+CD4+-cellen van CSF en gematchte bloedmonsters.

2.B. Bepaal het TCRVb-repertoire van CSF IL--11+CD4+-cellen. Identificeer of ze kunnen worden gevolgd naar de perifere bloedsomloop.

Doel 3. Karakteriseren van de rol van IL--11 bij de inductie van encefalitogene CD4+-cellen.

3.A. Bepaal het vermogen van IL--11 om encefalitogene CD4+-cellen te induceren. In vivo experimenten zullen het effect van IL--11 op het encefalitogene vermogen van CD4+-cellen testen.

3.B. Bepaal de werkzaamheid van anti-IL--11R mAb bij het voorkomen en onderdrukken van RREAE. Muizen met RREAE zullen voorafgaand aan en tijdens de klinische opflakkeringen en de remissie van de ziekte worden behandeld. Het therapeutische effect van anti-IL-11R mAb zal worden gekarakteriseerd via de klinische respons, immunohistochemie en flowcytometriestudies van CZS-infiltrerende cellen.