IL-11 i udviklingen af multipel sklerose
IL-II's rolle i udviklingen af autoimmun respons ved multipel sklerose
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Immunmodulerende terapier er mest effektive, når de administreres tidligt i forløbet af recidiverende remitterende multipel sklerose (RRMS). Derfor søger efterforskere biomarkører for det autoimmune respons for nøjagtigt at identificere patienter med klinisk isoleret syndrom (CIS), den tidligste fase af sygdommen. Efterforskernes foreløbige undersøgelser har identificeret IL-11 som det mest signifikant øgede cytokin i serum og cerebrospinalvæske (CSF) hos CIS-patienter. Serum IL-11 og IL-17A niveauer korrelerer med hjerne MRI T2 og T1 læsionsbelastning og var signifikant øget under kliniske eksacerbationer sammenlignet med sygdomsremissioner hos ubehandlede RRMS patienter. Forskere fandt også, at IL--11 inducerer Th17-celledifferentiering og ekspansion hos CIS-patienter. Forskeres humane undersøgelser har identificeret, at CD4+-celler repræsenterer den dominerende kilde til IL-11 i den perifere cirkulation. I sammenligning med raske kontroller (HC'er) var IL--11+CD4+-celler fra CIS-patienter signifikant forøget i det perifere kredsløb og udviste den højeste CCR6-ekspression (86 %) blandt CD4+ T-celleundergrupper. Dette indebar deres potentiale for tidlig migration til CNS. Faktisk blev IL-11+CD4+-celler signifikant beriget i CSF hos RRMS-patienter sammenlignet med deres matchede blodprøver (40,9 vs. 2,3%), med den mest fremtrædende stigning i antallet af IL--17A+IL--11 +CD4+ celler. Immunhistokemiske undersøgelser af biopsiprøver af aktiv hjerne-MS-læsion afslørede en berigelse af IL--11+-celler i CD4+-infiltrerende celler, hvilket tyder på deres vigtige rolle i udviklingen af inflammatoriske CNS-læsioner. Dyreforsøg har bekræftet den kausale rolle af IL-11 i forværringen af RR eksperimentel autoimmun encephalomyelitis (EAE), hvor IL-11 øgede antallet af centralnervesystem (CNS)--infiltrerende IL-17A+CD4+ celler i sammenligning at kontrollere mus med EAE, hvilket afspejler IL-11-induktion af CCR6-ekspression i CD4+-celler. IL--11Ra KO-mus havde et svækket EAE-klinisk forløb og lavere serum-IL--17A-niveauer, såvel som lavere antal Il--17A+CD4+-celler i hjerne- og rygmarvsinflammatoriske infiltrater, svarende til IL23p19 KO-musene. Administration af muse anti IL-11R mAb i den prækliniske fase af EAE inducerede en forsinket indtræden og nedsat sygdoms sværhedsgrad med nedsatte IL-17A serumniveauer. Formålet med denne undersøgelse er at (1) identificere de molekylære mekanismer involveret i den IL--11--inducerede migration af CD4+-celleundergrupper til CNS, (2) Funktionelt karakterisere CSF-berigede IL--11+CD4+-celler i CIS-patienter, (3) undersøger potentialet af IL--11 til at inducere encephalitogene CD4+-celler og bestemme den terapeutiske effekt af anti-IL-11R mAb i RREAE.
Specifikke mål:
Formål 1. Karakterisere den IL--11--inducerede migration af CD4+-celleundergrupper i CIS-patienter.
1.A. Identificer signalveje involveret i den IL--11--inducerede migration af CD4+-celleundersæt til CNS. Efterforskere vil identificere IL--11--stimulerede signalveje, der medierer ekspression af CCR6 og adhæsionsmolekyler på CD45RO+-celler.
B. Bestem den direkte kemotaktiske effekt af IL--11 i CD4+ celleundersæt. In vitro migrationsassays vil bestemme en direkte kemotaktisk effekt af IL--11 på migrationen af CD4+ celleundersæt gennem endotelcelle (EC) barrieren.
Formål 2. Identificere transkriptionsprofilen og TCRVb-repertoiret af CSF-berigede IL--11+CD4+-celler fra CIS-patienter.
- A. Karakteriser fænotypen og transkriptionsprofilen af CSF-berigede IL-11+CD4+ celler. Flowcytometri-fænotypebestemmelse og RNA-sekventering vil blive udført på IL--11+CD4+-celler fra CSF og matchede blodprøver.
2.B. Bestem TCRVb-repertoiret af CSF IL--11+CD4+-celler. Identificer, om de kan spores til det perifere kredsløb.
Mål 3. Karakterisere IL-11's rolle i induktionen af encephalitogene CD4+ celler.
3.A. Bestem IL--11's kapacitet til at inducere encephalitogene CD4+-celler. In vivo eksperimenter vil teste virkningen af IL-11 på den encephalitogene kapacitet af CD4+ celler.
3.B. Bestem effektiviteten af anti IL--11R mAb til at forebygge og undertrykke RREAE. Mus med RREAE vil blive behandlet før og under de kliniske opblussen og remission af sygdommen. Den terapeutiske virkning af anti-IL-11R mAb vil blive karakteriseret via klinisk respons, immunhistokemi og flowcytometriundersøgelser af CNS-infiltrerende celler.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Forventet)
Kontakter og lokationer
Studiekontakt
- Navn: Silva Markovic-Plese, MD PhD
- Telefonnummer: 215-955-6871
- E-mail: silva.Markovic-Plese@jefferson.edu
Studiesteder
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Forenede Stater, 19446
- Rekruttering
- Thomas Jefferson University
-
Kontakt:
- Silva Markovic-Plese, MD PhD
- Telefonnummer: 215-955-6871
- E-mail: silva.Markovic-Plese@jefferson.edu
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Prøveudtagningsmetode
Studiebefolkning
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
Første kliniske præsentation og mindst to MR-læsioner i centralnervesystemet i overensstemmelse med demyeliniserende sygdom;
Alder 18-65 inklusive;
Udvidet handicapstatusscore (EDSS) 1,5-5,5;
Ingen immunmodulerende eller immunsuppressiv terapi før optagelsen i undersøgelsen.
Ekskluderingskriterier:
Samtidig infektion;
Betydelig medicinsk og psykiatrisk tilstand ved disgression af hovedefterforskeren;
Gravid kvinde;
Børn og patienter, der deltager i forskningsforsøg, vil ikke blive tilmeldt denne undersøgelse.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Observationsmodeller: Kohorte
- Tidsperspektiver: Fremadrettet
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Adhæsionsmarkørekspression af IL-11-producerende CD4 T-celler i CNS og perifert
Tidsramme: baseline
|
overfladeadhæsionsmarkør Vla-4,Vla-2 og ICAM-1 ekspressionsmønster
|
baseline
|
|
Cytokinreceptorekspression af IL-11-producerende CD4 T-celler i CNS og perifert
Tidsramme: baseline
|
cytokinreceptor IL1R,IL6R,IL23R,IL11RA,IL21R og IL17RA ekspressionsmønster
|
baseline
|
|
Kemokinreceptorekspression af IL-11-producerende CD4 T-celler i CNS og perifert
Tidsramme: baseline
|
kemokinreceptor CXCR3, CCR7, CCR6, CCR10 og CCR4 ekspression
|
baseline
|
|
transkriptionsfaktorekspression af IL-11-producerende CD4 T-celler i CNS og perifere
Tidsramme: baseline
|
transkriptionsfaktor pstat3, Gata3, Tbet, RORrt og Foxp3 ekspressionsmønster
|
baseline
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Silva Markovic-Plese, MD PhD, Thomas Jefferson University
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Forventet)
Studieafslutning (Forventet)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- 080-19000-S31301
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .