다발성 경화증에서 경두개 자기 자극(TMS)

재발 완화 다발성 경화증(RRMS) 환자에게 1Hz 또는 5Hz의 경두개 자기 자극(TMS)을 적용하면 질병의 진행에 대한 신경 보호 효과를 암시하여 임상적 호전을 가져온다는 가설에 근거한다. 치료 효과의 직접적인 측정으로서 증상 및 징후의 약화) 및 생화학적 개선(간접적 측정으로서 혈청 산화 스트레스 분자 및 급성기 반응물의 감소).

생화학적 크기를 측정하기 위한 전통적인 기술과 함께, 단백질 기술은 안정성-재발, 치료 반응의 존재-부재, 더 나은 진화의 상황에서 분명히 다른 분자의 식별(및 후속 검증)을 허용할 것입니다. 이들 분자(독립적으로 또는 이들의 특성을 함께 고려함)는 치료 표적 또는 진단 또는 예후 사용을 위한 유용한 바이오마커로 유용할 수 있습니다.

주요 목표는 EDSS(Expanded Disability Status Scale)에 따른 임상 변화 측정을 통해 다발성 경화증 환자에서 TMS의 치료 효과를 입증하는 것입니다. 따라서 구체적인 목표는 다음과 같습니다.

• MSFC 척도(다발성 경화증 기능성 복합물)에 따른 임상적 영향에 특별한 주의를 기울이면서 MS 환자에서 TMS(1 Hertz/5 Hertz) 투여의 결과를 결정합니다.
• FIS 척도(Fatigue Impact Scale)에 따라 MS 환자의 피로에 대한 TMS(1 Hertz/5 Hertz)의 적용 효과를 평가합니다.
• Beck scale에 따라 TMS(1 Hertz/5 Hertz) 적용이 우울증 정도에 미치는 영향을 관찰합니다.
• BRB 척도(Brief Repeatable Battery of Neuropsychological Test)와 관련하여 MS 환자의 인지 변화에 대한 TMS(헤르츠/5Hz)의 영향을 연구합니다.
• 다발성 경화증에 걸린 환자에서 신경화학적 바이오마커, 산화 손상, 급성기 반응물 및 미분 발현 프로테오믹 프로필에 TMS(1 Hertz/5 Hertz)를 적용하여 유도된 변화를 확인합니다.
• 연구된 매개변수와 TMS 치료 후 관찰될 수 있는 변화 사이의 가능한 연관성을 확립합니다.

설계:

2상 임상 시험, 단심, 통제, 무작위, 단일 맹검. 포함된 환자는 1:1:1 무작위배정 공식에 따라 배정되며 본 연구를 위해 세 그룹으로 구성됩니다. natalizumab로 치료받은 환자 30명 + 흰색(위약) + natalizumab으로 치료받은 환자 30명 + TMS(1 Hertz) + 치료받은 환자 30명 나탈리주맙 + TMS(5헤르츠).

과목 선택:

연구할 환자 샘플.- 모든 포함 기준을 충족하고 아래에 설정되고 임상적으로 평가 가능한 결과를 얻을 수 있는 제외 기준을 제시하지 않는 RRMS로 진단된 90명의 환자.

공부할 변수:

환자는 다음에 의해 평가됩니다.

1. 질병의 임상 활동: 확장 장애 상태 척도(EDSS).
2. 질병의 포괄적인 임상 평가: 다발성 경화증 기능성 복합(MSFC).
3. 인지 기능: 신경심리검사(BRB)의 간단한 반복 배터리.
4. 피로 평가: Fatigue Impact Scale(FIS).
5. 우울증 평가: Beck 우울증 척도.
6. 방사선학: 대조가 있거나 없는 핵자기공명(NMR).
7. 전체 혈구 수(적색, 백색 및 혈소판 시리즈의 공식 및 수 포함) 및 생화학(포도당, 지질 프로필, 총 단백질, 알부민, 트랜스아미나제, CK 및 LDH).
8. 산화적 손상의 바이오마커: 지방과산화 생성물 및 혈장 카르보닐화 단백질.
9. 글루타티온의 산화환원 상태(글루타티온(GSH), 글루타티온 이황화물(GSSG) 및 GSH/GSSG 비율).
10. 신경 영양 인자(BDNF 및 NGF)의 수준.
11. 사이토카인: TNFalpha.
12. "균등화" 및 추가 생물정보학적 분석을 통한 단백질체학 연구.

기초 약물로서 Natalizumab을 선택한 인구 및 정당성:

타당성 분석은 치료 의도에 따라 수행되며 조사관이 타당성 데이터를 가지고 있는 모든 환자를 포함합니다.

3개의 RRMS 그룹의 환자는 natalizumab으로 치료됩니다. 다른 약리 요법(예: 보다 현대적인 단일 클론 항체인 alemtuzumab)으로 치료받은 사람들을 모집하기로 결정했을 수 있습니다. 그러나 natalizumab은 다음과 같은 네 가지 이점을 제공합니다.

i) 투여의 특이성(정맥주사)은 환자가 병원에 ​​가서 혈액 분석을 받게 하여 본 연구에 필요한 샘플을 쉽게 얻을 수 있도록 합니다.

ii) 현재 저희 병원에서 더 많은 RRMS 환자들이 치료를 받고 있는 약물로 모집 가능성을 극대화할 수 있습니다.

iii) 앞선 점과 관련하여, 동일한 치료(약리학적)를 받는 환자를 고려하면 모집된 샘플의 세 그룹의 특성을 균질화할 수 있으므로 결과의 내적 및 외적 타당성이 증가합니다.

iv) 위에 연구자들은 natalizumab이 연구 그룹이 가장 경험이 많은 약물이라고 덧붙일 수 있습니다.

가능한 환자 손실: 퇴직 기준 및 예상되는 철회 및 포기 분석:

철회는 임상시험에 포함된 피험자가 종료를 유발한 상황과 관계없이 프로토콜을 완전히 완료하기 전에 참여를 종료하는 상황으로 정의됩니다. 환자는 다음과 같은 상황에서 참여를 중단하고 임상 시험에서 제외됩니다.

i) 환자 모집 이후 심각한 부작용의 존재. ii) 연속성을 방해하는 환자의 임상 상태. iii) 기타 사유: 프로토콜 위반, 협조 부족, 사전 동의 철회, 후속 조치 부재.

피험자가 임상시험 참여를 중단한 날짜와 이유를 데이터 수집 노트에 기록해야 합니다. 중단 상황은 모니터에게 즉시 알려야 하며 이것이 심각한 부작용인 경우 알려야 합니다.

환자는 언제든지 연구를 그만둘 수 있는 완전한 권리가 있으며 모든 환자는 자신의 웰빙에 유익한 어떤 이유로든 연구에서 제외될 수 있습니다. GCP(Good Clinical Practice)의 기준에 따라 예측된 시간 이전에 연구를 중단하는 모든 환자에게 최상의 대체 치료가 권장됩니다.

비상 계획:

이것은 예방적 관점에서 계획되었습니다. 따라서 시작하기 전에는 표본 크기 계산에서 환자의 추적 관찰 손실을 최대 20%로 가정했습니다.

윤리적, 사회적, 법적 및 환경적 프로젝트 영향:

제안된 임상시험은 참여 병원에서 확립된 표준 절차에 따라 프로토콜에 따라 수행됩니다. 상기 시험은 연속적인 세계 총회(WMA, 2008)에서 검토되는 헬싱키 선언에 나타나는 인간 연구 단계에서의 임상 시험 및 제품 평가에 대한 권장 사항과 관련 분야의 현재 스페인 법률에 따라 수행될 것입니다. 임상 시험(RD 1090/2015). ICH-GCP(International Conference on Harmonization) 표준(CPMP/ICH/135/95)을 따를 것입니다. Córdoba의 임상 연구 윤리 위원회(CEIC)는 이미 2017년 12월에 프로토콜과 정보에 입각한 동의를 검토하고 승인했으며 현재 임상 시험 자체를 완료했습니다. 프로토콜에 지정된 절차를 수행하기 전에 참여 피험자는 CEIC에서 승인한 사전 동의 문서에 서명하고 날짜를 기입해야 합니다.

시험 데이터의 기밀성을 보장하기 위해 원본 데이터는 병원에 보관되며 연구원과 그의 공동 작업자 팀, 시험 모니터 및 Córdoba의 CEIC만 액세스할 수 있습니다. 현재 에세이를 보호합니다. 연구원은 스페인 또는 유럽 보건 당국의 감사 및 검사를 허용합니다.

데이터 수집 노트의 내용과 각 환자 데이터의 기밀성은 항상 존중됩니다. 개인 데이터 보호에 관한 12월 13일의 조직법 15/99 조항을 준수하기 위해 적절한 절차를 따릅니다. 연구 중에 생성된 문서는 조사 외부인이 허용하지 않는 사용으로부터 보호되므로 엄격하게 기밀로 간주되며 다른 사람에게 공개되지 않습니다.

참고 1: 치료 설명:

일차 운동 피질에 위치한 코일이 있는 자기 자극기를 통해 연구자는 왼손의 첫 번째 골간골(PID)에서 운동 전위를 얻을 수 있는 대뇌 전류를 유도합니다. 연구자들은 유발 전위 장치에 연결된 기존의 표면 전극을 배치하여 근육 자극을 측정할 것입니다. 전극 아래에 있는 모든 개별 근육 섬유의 활동 전위의 합을 나타내는 복합 근육 활동 전위(PAMC)입니다. 이를 위해 근전도계는 다음 매개변수로 프로그래밍됩니다. A) 감도: 50 uV; B) 주파수 필터: 2000Khz와 1Hz 사이; C) 스캔 속도 10ms/div; D) 디지털화된 사전 증폭 기호 및 v) 표면 전극이 배치됩니다: 등쪽 골간근의 융기에 활성화되고 두 번째 손가락의 등쪽 뼈 융기에서 참조됩니다.

절차는 환자가 할당된 그룹에 따라 다릅니다. 그룹 2와 3에서 조사관은 정점(Cz) 앞쪽 8~3센티미터에서 내측 및 두개골 꼬리 축에 수직으로 프로브를 배치합니다.

참고 2: 절차의 세부 사항:

개입 절차는 두 단계로 구성됩니다.

첫 번째 단계: 정지 시 모터 유발 역치 얻기: 각 환자는 속한 그룹에 관계없이 휴식 시 오른쪽 운동 피질을 자극하여 근전도 반응(EMG)을 유발하여 휴식 시 계산된 모터 역치 유발 역치를 갖게 됩니다. 운동 유발 전위(PEM)라고 하는 반대측 근육.

두 번째 단계: 경두개 자기 자극의 관리: 동기 역치를 계산하기 위해 치료가 적용되어야 하는 동기 임계값을 백분율로 계산하기 위해 'Rapid2 Magstim' 장치(Magstim Co.®, Whitland, Carmathenshire, Wales)가 장착되어 있습니다. 70mm 중 8개의 코일이 사용됩니다. 신체감각영역(SMA)에서 자극의 특정 지점을 선택하는 것은 충동의 전파가 어깨, 몸통 및 하지의 근육 수축을 유발하는 것을 방지하기 위해 충분히 앞쪽에 있을 것입니다. 치료는 각 자극 사이에 3주간의 휴식과 함께 연속 5일 동안 시행될 것입니다. 14개월의 치료 기간을 완료하기 위해(나탈리주맙으로 치료받은 RRMS 환자 그룹의 이전 연구를 기반으로 함). 위약 그룹(natalizumab과 위약 코일로 치료받은 RRMS 환자)의 경우 환자는 비활성 탐침으로 자극을 받아 지각을 구별할 수 없습니다.

TMS 자극(또는 플라시보 투여)은 14개월의 기간 동안 4주마다 연속 5일 동안 매일 같은 시간대에 수행됩니다.