Estimulación Magnética Transcraneal (TMS) en Esclerosis Múltiple

Se basa en la hipótesis de que la aplicación de estimulación magnética transcraneal (TMS) a 1 Hertz o 5 Hertz en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente (EMRR) implica un efecto neuroprotector frente a la progresión de la enfermedad, resultando en una mejoría clínica ( atenuación de síntomas y signos, como medidas directas del efecto terapéutico) y una mejora bioquímica (disminución de moléculas de estrés oxidativo sérico y reactantes de fase aguda, como medidas indirectas).

Junto a las técnicas tradicionales de medida de magnitudes bioquímicas, las técnicas proteómicas permitirían la identificación (y posterior validación) de moléculas claramente diferenciadas en situaciones de estabilidad-recaída, presencia-ausencia de respuesta terapéutica, mejor-peor evolución. Estas moléculas (en forma aislada o considerando sus características en conjunto) podrían ser útiles como dianas terapéuticas o como biomarcadores útiles para uso diagnóstico o pronóstico.

El objetivo principal es demostrar el efecto terapéutico de la TMS en pacientes con EM mediante la medición de los cambios clínicos según la Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS). En consecuencia, los objetivos específicos son:

• Determinar las consecuencias de la administración de TMS (1 Hertz/5 Hertz) en pacientes con EM, prestando especial atención a su impacto clínico según la escala MSFC (Multiple Sclerosis Functional Composite).
• Evaluar el efecto de la aplicación de TMS (1 Hertz/5 Hertz) sobre la fatiga en personas con EM, según la escala FIS (Fatigue Impact Scale).
• Observar el efecto de la aplicación de TMS (1 Hertz/5 Hertz) sobre el grado de depresión, según la escala de Beck.
• Estudiar el impacto de la TMS (Hertz/5 Hz) en los cambios cognitivos en pacientes con EM, en relación con la escala BRB (Brief Repeatable Battery of Neuropsychological Test).
• Identificar los cambios inducidos por la aplicación de TMS (1 Hertz/5 Hertz) sobre biomarcadores neuroquímicos, daño oxidativo, reactantes de fase aguda y en perfiles proteómicos de expresión diferencial, en pacientes afectos de EM.
• Establecer las posibles asociaciones entre los parámetros estudiados y los probables cambios que se puedan observar en los mismos tras la terapia con TMS.

DISEÑO:

Ensayo clínico fase II, unicéntrico, controlado, aleatorizado, simple ciego. Los pacientes incluidos serán asignados bajo la fórmula de aleatorización 1:1:1, constituyendo tres grupos para el presente estudio: 30 pacientes tratados con natalizumab + white (placebo) + 30 pacientes tratados con natalizumab + TMS (1 Hertz) + 30 pacientes tratados con natalizumab + TMS (5 Hertz).

SELECCIÓN DE ASIGNATURAS:

MUESTRA DEL PACIENTE A ESTUDIO.- 90 pacientes diagnosticados de EMRR, que cumplen todos los criterios de inclusión y no presentan ninguno de los criterios de exclusión que se establecen a continuación y de los que se pueden obtener resultados clínicamente evaluables.

VARIABLES A ESTUDIO:

Los pacientes serán evaluados por:

1. Actividad clínica de la enfermedad: Escala Ampliada del Estado de Discapacidad (EDSS).
2. Evaluación clínica integral de la enfermedad: Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC).
3. Función cognitiva: Batería Breve Repetible de Test Neuropsicológicos (BRB).
4. Evaluación de la fatiga: Fatigue Impact Scale (FIS).
5. Evaluación de la depresión: escala de depresión de Beck.
6. Radiológicas: Resonancia Magnética Nuclear (RMN) con y sin contraste.
7. Hemograma completo (con fórmula y conteo de series rojas, blancas y plaquetas) y Bioquímica (glucosa, perfil lipídico, proteínas totales, albúmina, transaminasas, CK y LDH).
8. Biomarcadores de daño oxidativo: productos de lipoperoxidación y proteínas carboniladas en plasma.
9. Estado redox del glutatión (glutatión (GSH), disulfuro de glutatión (GSSG) y relación GSH/GSSG).
10. Niveles de factores neurotróficos (BDNF y NGF).
11. Citocinas: TNFalfa.
12. Estudios de proteómica con "ecualización" y posterior análisis bioinformático.

POBLACIONES Y JUSTIFICACIÓN DE LA ELECCIÓN DE NATALIZUMAB COMO MEDICAMENTO BASAL:

El análisis de factibilidad se realizará por intención de tratar e incluirá a todos los pacientes para los que los investigadores tengan algunos datos de factibilidad.

Los pacientes de los tres grupos de EMRR son tratados con natalizumab. Se podría haber decidido reclutar a los tratados con otra terapia farmacológica (como alemtuzumab, al ser un anticuerpo monoclonal más moderno); sin embargo, natalizumab nos ofrece cuatro ventajas:

i) Su idiosincrasia de administración (intravenosa) lleva a que el paciente acuda al hospital y se le realice un análisis de sangre, lo que facilita la obtención de la muestra necesaria en el presente estudio.

ii) Es el fármaco con el que actualmente se está tratando a un mayor número de pacientes con EMRR en nuestro hospital, lo que permite maximizar las posibilidades de reclutamiento.

iii) Respecto al punto anterior, considerar pacientes bajo el mismo tratamiento (farmacológico) nos permite homogeneizar las características de los tres grupos de la muestra reclutada, lo que aumenta la validez interna y externa de los resultados.

iv) A lo anterior los investigadores pueden agregar que natalizumab es el fármaco con el que el grupo de investigación tiene más experiencia.

POSIBLE PÉRDIDA DE PACIENTES: CRITERIOS DE RETIRO Y ANÁLISIS DE RETIROS Y ABANDONOS PREVISTOS:

Se define como retirada la situación en la que un sujeto incluido en el Ensayo Clínico finaliza su participación en el mismo antes de completar el protocolo en su totalidad, independientemente de las circunstancias que motivan la terminación. Los pacientes interrumpirán su participación y serán retirados del ensayo clínico en cualquiera de estas situaciones:

i) Presencia de un evento adverso grave desde el reclutamiento del paciente. ii) Condiciones clínicas del paciente que impidan su continuidad. iii) Otros motivos: violación de protocolo, falta de cooperación, revocación del consentimiento informado, pérdida de seguimiento.

La fecha y motivo por el cual un sujeto interrumpe su participación en el Ensayo Clínico debe registrarse en el Cuaderno de Recolección de Datos. Se deberá comunicar inmediatamente al monitor la circunstancia de la interrupción y si ésta ha sido un Evento Adverso Grave.

El paciente tiene pleno derecho a abandonar el estudio en cualquier momento y cualquier paciente puede ser retirado del estudio por cualquier motivo beneficioso para su bienestar. De acuerdo con los estándares de Buenas Prácticas Clínicas (BPC), a todos los pacientes que abandonen el estudio antes del tiempo previsto se les recomendará la mejor alternativa de tratamiento.

PLAN DE CONTINGENCIA:

Esto se ha planificado desde un punto de vista preventivo. Por tanto, antes de comenzar se suponía hasta un 20% de pérdida de seguimiento de los pacientes en el cálculo del tamaño de la muestra.

IMPLICACIONES ÉTICAS, SOCIALES, LEGALES Y AMBIENTALES DEL PROYECTO:

El ensayo clínico propuesto se llevará a cabo de acuerdo con el protocolo siguiendo los procedimientos estándar establecidos en el hospital participante. Dicho ensayo se realizará de acuerdo con las recomendaciones para Ensayos Clínicos y evaluación de productos en fase de investigación humana, que figuran en la Declaración de Helsinki, revisada en las sucesivas asambleas mundiales (AMM, 2008), y la Legislación Española vigente en materia de Ensayos Clínicos (RD 1090/2015). Se seguirán los estándares de la Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH-GCP) (CPMP/ICH/135/95). El Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) de Córdoba ya revisó y aprobó el protocolo y el consentimiento informado en diciembre de 2017, así como la realización del presente ensayo clínico en sí. Antes de realizar cualquiera de los procedimientos especificados en el protocolo, el sujeto participante deberá firmar y fechar el documento de consentimiento informado aprobado por el CEIC.

Para garantizar la confidencialidad de los datos del ensayo, los datos originales se conservarán en el hospital y sólo serán accesibles por el investigador y su equipo de colaboradores, el monitor del ensayo y el CEIC de Córdoba, que es el organismo que protegería el presente ensayo. El investigador permitirá las auditorías e inspecciones de las Autoridades Sanitarias españolas o europeas.

Se respetará en todo momento el contenido de los cuadernos de recogida de datos y la confidencialidad de los datos de cada paciente. Se seguirán los procedimientos oportunos para asegurar el cumplimiento de lo dispuesto en la Ley Orgánica 15/99, de 13 de diciembre, de Protección de Datos de Carácter Personal. Los documentos generados durante el estudio, estarán protegidos de usos no permitidos por personas ajenas a la investigación y, por lo tanto, serán considerados estrictamente confidenciales y no serán revelados a otras personas.

Nota 1: DESCRIPCIÓN DEL TRATAMIENTO:

Mediante el estimulador magnético con bobina ubicada en la corteza motora primaria los investigadores inducen una corriente eléctrica cerebral que es capaz de obtener un potencial motor en el primer hueso interóseo dorsal (PID) de la mano izquierda. Los investigadores medirán la estimulación muscular colocando electrodos de superficie convencionales conectados a un dispositivo de potenciales evocados. Es un potencial de acción muscular compuesto (PAMC) que representa la suma de los potenciales de acción de todas las fibras musculares individuales que subyacen a los electrodos. Para ello, el electromiógrafo se programa con los siguientes parámetros: A) Sensibilidad: 50 uV; B) Filtro de frecuencia: entre 2000 Khz y 1 Hz; C) Velocidad de exploración 10 ms/div; D) Signos de preamplificación digitalizados, yv) Se colocan electrodos de superficie: activos en la eminencia del músculo interóseo dorsal y referencia en la prominencia ósea dorsal del segundo dedo.

El procedimiento dependerá del grupo al que haya sido asignado el paciente. En los grupos 2 y 3, los investigadores colocarán la sonda de 8 a 3 centímetros por delante del vértice (Cz) medialmente y perpendicular al eje craneocaudal.

Nota 2: DETALLES DEL PROCEDIMIENTO:

El procedimiento de intervención consta de dos pasos:

Primer paso: OBTENCIÓN DEL UMBRAL EVOCADO MOTOR EN REPOSO: A cada paciente, independientemente del grupo al que pertenezca, se le calculará su umbral motor evocado en reposo, mediante estimulación de la corteza motora derecha, evocando respuestas electromiográficas (EMG) en los músculos contralaterales, llamados potenciales evocados motores (PEM).

Segundo paso: ADMINISTRACIÓN DE LA ESTIMULACIÓN MAGNÉTICA TRANSCRANEAL: Para calcular el umbral motor como el porcentaje del mismo al que se deberá aplicar el tratamiento, se equipó un dispositivo 'Rapid2 Magstim' (Magstim Co.®, Whitland, Carmathenshire, Gales) con una bobina en ocho de 70 mm, se utilizará. La selección del punto específico de estimulación en el área somatosensorial (AMS) será lo suficientemente anterior para evitar que la propagación del impulso desencadene la contracción muscular de hombros, tronco y miembros inferiores. El tratamiento se administrará durante 5 días consecutivos, con 3 semanas de descanso, entre cada estimulación. Para completar un periodo de tratamiento de 14 meses (basado en estudios previos del grupo en pacientes con EMRR tratados con natalizumab). En el caso del grupo placebo (pacientes con EMRR tratados con natalizumab y placebo coil) se estimulará a los pacientes con una sonda inactiva, siendo indistinguible la percepción.

La estimulación con TMS (o administración de placebo) se realizará todos los días en la misma franja horaria durante 5 días consecutivos cada 4 semanas, durante un periodo de 14 meses.