Transkraniel magnetisk stimulering (TMS) ved multipel sklerose

Det er baseret på hypotesen om, at anvendelsen af ​​transkraniel magnetisk stimulation (TMS) ved 1 Hertz eller 5 Hertz hos patienter med recidiverende-remitterende multipel sklerose (RRMS) indebærer en neurobeskyttende effekt mod udviklingen af ​​sygdommen, hvilket resulterer i en klinisk forbedring ( dæmpning af symptomer og tegn, som direkte mål for den terapeutiske effekt) og en biokemisk forbedring (nedsættelse af serumoxidative stressmolekyler og akutfasereaktanter, som indirekte mål).

Sammen med de traditionelle teknikker til måling af biokemiske størrelser ville proteomiske teknikker tillade identifikation (og efterfølgende validering) af molekyler, der er klart forskellige i situationer med stabilitet-tilbagefald, tilstedeværelse-fravær af terapeutisk respons, bedre-værre evolution. Disse molekyler (i isolation eller i betragtning af deres egenskaber sammen) kunne være nyttige som terapeutiske mål eller som nyttige biomarkører til diagnostisk eller prognostisk brug.

Hovedmålet er at demonstrere den terapeutiske effekt af TMS hos patienter med MS ved hjælp af måling af kliniske ændringer i henhold til Expanded Disability Status Scale (EDSS). De specifikke mål er derfor:

• At bestemme konsekvenserne af administration af TMS (1 Hertz/5 Hertz) hos patienter med MS, med særlig opmærksomhed på dets kliniske virkning i henhold til MSFC-skalaen (Multiple Sclerosis Functional Composite).
• At vurdere effekten af ​​anvendelsen af ​​TMS (1 Hertz/5 Hertz) på træthed hos mennesker med MS, ifølge FIS-skalaen (Fatigue Impact Scale).
• At observere effekten af ​​anvendelsen af ​​TMS (1 Hertz/5 Hertz) på graden af ​​depression, i henhold til Beck-skalaen.
• At studere virkningen af ​​TMS (Hertz/5 Hz) på kognitive ændringer hos patienter med MS, i forhold til BRB-skalaen (Brief Repeatable Battery of Neuropsychological Test).
• At identificere ændringer induceret af anvendelsen af ​​TMS (1 Hertz/5 Hertz) på neurokemiske biomarkører, oxidativ skade, akutfasereaktanter og i differentielle ekspressionsproteomiske profiler hos patienter ramt af MS.
• At etablere de mulige sammenhænge mellem de undersøgte parametre og de sandsynlige ændringer, der kan observeres i dem efter TMS-behandling.

DESIGN:

Fase II klinisk forsøg, unicentrisk, kontrolleret, randomiseret, enkelt blind. De inkluderede patienter vil blive tildelt efter 1:1:1 randomiseringsformlen, der udgør tre grupper for nærværende undersøgelse: 30 patienter behandlet med natalizumab + hvid (placebo) + 30 patienter behandlet med natalizumab + TMS (1 Hertz) + 30 patienter behandlet med natalizumab + TMS (5 Hertz).

UDVALG AF EMNER:

PATIENTPRØVE TIL STUDIE.- 90 patienter diagnosticeret med RRMS, som opfylder alle inklusionskriterierne og ikke præsenterer nogen af ​​eksklusionskriterierne, som er fastlagt nedenfor, og hvorfra der kan opnås klinisk evaluerbare resultater.

VARIABLER AT STUDERE:

Patienterne vil blive evalueret af:

1. Sygdommens kliniske aktivitet: Expanded Disability Status Scale (EDSS).
2. Omfattende klinisk vurdering af sygdommen: Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC).
3. Kognitiv funktion: Brief Repeatable Battery of Neuropsychological Test (BRB).
4. Vurdering af træthed: Fatigue Impact Scale (FIS).
5. Depressionsvurdering: Beck depressionsskala.
6. Radiologisk: Kernemagnetisk resonans (NMR) med og uden kontrast.
7. Komplet blodtælling (med formel og antal af røde, hvide og blodpladeserier) og biokemi (glukose, lipidprofil, totale proteiner, albumin, transaminaser, CK og LDH).
8. Biomarkører for oxidativ skade: lipoperoxidationsprodukter og plasmakarbonylerede proteiner.
9. Redoxtilstand af glutathion (glutathion (GSH), glutathiondisulfid (GSSG) og GSH/GSSG-forhold).
10. Niveauer af neurotrofiske faktorer (BDNF og NGF).
11. Cytokiner: TNFalpha.
12. Studier af proteomik med "udligning" og yderligere bioinformatisk analyse.

BEFOLKNINGER OG BEGRUNDELSE FOR VALGET AF NATALIZUMAB SOM BASAL MEDICIN:

Gennemførlighedsanalysen vil blive udført med intention om at behandle og vil omfatte alle patienter, for hvilke efterforskerne har nogle feasibility-data.

Patienter i de tre RRMS-grupper behandles med natalizumab. Det kunne have været besluttet at rekruttere dem, der blev behandlet med en anden farmakologisk behandling (såsom alemtuzumab, som er et mere moderne monoklonalt antistof); men natalizumab giver os fire fordele:

i) Dens idiosynkrasi ved administration (intravenøs) fører til, at patienten går på hospitalet og gennemgår en blodanalyse, hvilket letter udtagningen af ​​den prøve, der er nødvendig i denne undersøgelse.

ii) Det er det lægemiddel, som et større antal patienter med RRMS i øjeblikket behandles med på vores hospital, som gør det muligt at maksimere mulighederne for rekruttering.

iii) Med hensyn til det foregående punkt, giver overvejelse af patienter under samme behandling (farmakologisk) os mulighed for at homogenisere karakteristikaene for de tre grupper af den rekrutterede prøve, hvilket øger den interne og eksterne validitet af resultaterne.

iv) Til ovenstående kan efterforskerne tilføje, at natalizumab er det lægemiddel, som forskergruppen har størst erfaring med.

MULIGT TAB AF PATIENTER: PENSIONSKRITERIER OG ANALYSE AF FORVENTEDE TILBAGETRÆKNINGER OG OPLADELSER:

En tilbagetrækning er defineret som den situation, hvor en forsøgsperson, der er inkluderet i det kliniske forsøg, afslutter sin deltagelse i det, før protokollen er fuldført i sin helhed, uafhængigt af de omstændigheder, der motiverer opsigelsen. Patienter vil afbryde deres deltagelse og vil blive fjernet fra det kliniske forsøg i enhver af disse situationer:

i) Tilstedeværelse af en alvorlig uønsket hændelse siden patientens rekruttering. ii) Kliniske tilstande hos patienten, der forhindrer hans/hendes kontinuitet. iii) Andre årsager: protokolbrud, manglende samarbejde, tilbagekaldelse af informeret samtykke, tab af opfølgning.

Datoen og årsagen til, at en forsøgsperson afbryder sin deltagelse i det kliniske forsøg, skal noteres i Data Collection Notebook. Omstændighederne af afbrydelsen skal straks meddeles monitoren, og hvis dette har været en alvorlig bivirkning.

Patienten har fuld ret til at forlade undersøgelsen til enhver tid, og enhver patient kan fjernes fra undersøgelsen af ​​enhver grund til gavn for hans/hendes velbefindende. I henhold til standarderne for Good Clinical Practice (GCP) vil alle patienter, der forlader undersøgelsen inden det forventede tidspunkt, blive anbefalet den bedste alternative behandling.

BEREDSKABSPLAN:

Dette er planlagt ud fra et forebyggende synspunkt. Før start blev det derfor antaget op til 20 % tab af patienternes opfølgning i beregningen af ​​stikprøvestørrelsen.

ETISKE, SOCIALE, JURIDISKE OG MILJØPROJEKTIMPLIKATIONER:

Det foreslåede kliniske forsøg vil blive udført i overensstemmelse med protokollen efter standardprocedurerne fastsat på det deltagende hospital. Nævnte forsøg vil blive udført i overensstemmelse med anbefalingerne for kliniske forsøg og produktevaluering i menneskelig forskningsfase, som fremgår af Helsinki-deklarationen, gennemgået i de på hinanden følgende verdensforsamlinger (WMA, 2008), og den nuværende spanske lovgivning på området Kliniske forsøg (RD 1090/2015). Den internationale konference om harmonisering (ICH-GCP) standarder (CPMP/ICH/135/95) vil blive fulgt. Clinical Research Ethics Committee (CEIC) i Córdoba har allerede gennemgået og godkendt protokollen og informeret samtykke i december 2017, såvel som selve afslutningen af ​​det nuværende kliniske forsøg. Inden nogen af ​​de procedurer, der er specificeret i protokollen, udføres, skal deltageren underskrive og datere det informerede samtykkedokument, der er godkendt af CEIC.

For at garantere fortroligheden af ​​forsøgsdataene vil de originale data blive opbevaret på hospitalet og vil kun blive tilgået af forskeren og hans/hendes team af samarbejdspartnere, forsøgsmonitoren og CEIC i Córdoba, som er det organ, der ville beskytte nærværende essay. Forskeren vil tillade de spanske eller europæiske sundhedsmyndigheders audit og inspektioner.

Indholdet af dataindsamlingsnotesbøgerne og fortroligheden af ​​dataene for hver patient vil til enhver tid blive respekteret. Passende procedurer vil blive fulgt for at sikre overholdelse af bestemmelserne i organisk lov 15/99 af 13. december om beskyttelse af personoplysninger. De dokumenter, der genereres under undersøgelsen, vil blive beskyttet mod anvendelser, der ikke er tilladt af personer uden for undersøgelsen, og vil derfor blive betragtet som strengt fortrolige og vil ikke blive videregivet til andre personer.

Note 1: BESKRIVELSE AF BEHANDLINGEN:

Ved hjælp af den magnetiske stimulator med spolen placeret i den primære motoriske cortex inducerer efterforskerne en cerebral elektrisk strøm, der er i stand til at opnå et motorpotentiale i den første dorsale interosseøse knogle (PID) i venstre hånd. Efterforskerne vil måle muskelstimulering ved at placere konventionelle overfladeelektroder forbundet til en enhed med fremkaldte potentialer. Det er et Compound Muscle Action Potential (PAMC), der repræsenterer summen af ​​aktionspotentialerne for alle de individuelle muskelfibre, der ligger under elektroderne. Til dette er elektromyografen programmeret med følgende parametre: A) Følsomhed: 50 uV; B) Frekvensfilter: mellem 2000 Khz og 1 Hz; C) Scanningshastighed 10 ms/div; D) Digitaliserede præamplifikationstegn, og v) Overfladeelektroder placeres: aktive i eminensen af ​​den dorsale interosseous muskel og reference i den dorsale knogleprominens af andenfingeren.

Fremgangsmåden vil afhænge af den gruppe, som patienten er blevet tildelt. I gruppe 2 og 3 vil efterforskerne placere sonden fra 8 til 3 centimeter foran vertexet (Cz) medialt og vinkelret på den kranioaudale akse.

Note 2: DETALJER OM PROCEDUREN:

Interventionsproceduren består af to trin:

Første trin: OPNÅELSE AF MOTOR EVOKED TÆRSKEL I HVILE: Hver patient, uanset hvilken gruppe de tilhører, vil få sin tærskelfremkaldte motor beregnet i hvile ved stimulering af den højre motoriske cortex, der fremkalder elektromyografiske responser (EMG) i de kontralaterale muskler, kaldet motorisk fremkaldte potentialer (PEM).

Andet trin: ADMINISTRATION AF DEN TRANSKRANIELE MAGNETISKE STIMULATION: For at beregne motivtærsklen som den procentdel af samme, som behandlingen skal påføres, er en 'Rapid2 Magstim'-enhed (Magstim Co.®, Whitland, Carmathenshire, Wales) udstyret med med en spole i otte på 70 mm, vil blive brugt. Udvælgelsen af ​​det specifikke stimuleringspunkt i det somato-sensoriske område (SMA) vil være tilstrækkeligt anteriort til at forhindre udbredelsen af ​​impulsen i at udløse den muskulære kontraktion af skuldre, krop og underekstremiteter. Behandlingen vil blive administreret i 5 på hinanden følgende dage med 3 ugers hvile mellem hver stimulering. At gennemføre en behandlingsperiode på 14 måneder (baseret på tidligere undersøgelser af gruppen af ​​RRMS-patienter behandlet med natalizumab). I tilfælde af placebogruppen (patienter med RRMS behandlet med natalizumab og placebo-spiral) vil patienter blive stimuleret med en inaktiv probe, idet opfattelsen ikke kan skelnes.

Stimuleringen med TMS (eller administration af placebo) vil blive udført hver dag i det samme tidsrum i 5 på hinanden følgende dage hver 4. uge i en periode på 14 måneder.