Stimolazione magnetica transcranica (TMS) nella sclerosi multipla

Si basa sull'ipotesi che l'applicazione della stimolazione magnetica transcranica (TMS) a 1 Hertz o 5 Hertz in pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR) implichi un effetto neuroprotettivo nei confronti della progressione della malattia, con conseguente miglioramento clinico ( attenuazione dei sintomi e dei segni, come misure dirette dell'effetto terapeutico) e un miglioramento biochimico (diminuzione delle molecole dello stress ossidativo sierico e dei reagenti della fase acuta, come misure indirette).

Accanto alle tradizionali tecniche di misura delle grandezze biochimiche, le tecniche di proteomica permetterebbero l'identificazione (e la successiva validazione) di molecole nettamente differenti in situazioni di stabilità-ricaduta, presenza-assenza di risposta terapeutica, evoluzione meglio-peggiore. Queste molecole (in isolamento o considerando le loro caratteristiche insieme) potrebbero essere utili come bersagli terapeutici o come utili biomarcatori per uso diagnostico o prognostico.

L'obiettivo principale è dimostrare l'effetto terapeutico della TMS nei pazienti con SM mediante la misurazione dei cambiamenti clinici secondo la Expanded Disability Status Scale (EDSS). Di conseguenza, gli obiettivi specifici sono:

• Determinare le conseguenze della somministrazione di TMS (1 Hertz/5 Hertz) in pazienti con SM, prestando particolare attenzione al suo impatto clinico secondo la scala MSFC (Multiple Sclerosis Functional Composite).
• Valutare l'effetto dell'applicazione di TMS (1 Hertz/5 Hertz) sulla fatica nelle persone con SM, secondo la scala FIS (Fatigue Impact Scale).
• Osservare l'effetto dell'applicazione della TMS (1 Hertz/5 Hertz) sul grado di depressione, secondo la scala di Beck.
• Studiare l'impatto della TMS (Hertz/5 Hz) sui cambiamenti cognitivi nei pazienti con SM, in relazione alla scala BRB (Brief Repeatable Battery of Neuropsychological Test).
• Identificare i cambiamenti indotti dall'applicazione di TMS (1 Hertz/5 Hertz) su biomarcatori neurochimici, danno ossidativo, reagenti di fase acuta e nei profili proteomici di espressione differenziale, in pazienti affetti da SM.
• Stabilire le possibili associazioni tra i parametri studiati e i probabili cambiamenti che possono essere osservati in essi dopo la terapia con TMS.

DESIGN:

Sperimentazione clinica di fase II, unicentrica, controllata, randomizzata, in singolo cieco. I pazienti inclusi saranno assegnati secondo la formula di randomizzazione 1:1:1, costituendo tre gruppi per il presente studio: 30 pazienti trattati con natalizumab + white (placebo) + 30 pazienti trattati con natalizumab + TMS (1 Hertz) + 30 pazienti trattati con natalizumab + TMS (5 Hertz).

SELEZIONE DEI SOGGETTI:

CAMPIONE PAZIENTE DA STUDIARE.- 90 pazienti con diagnosi di SMRR, che soddisfano tutti i criteri di inclusione e non presentano nessuno dei criteri di esclusione stabiliti di seguito e dai quali possono essere ottenuti risultati clinicamente valutabili.

VARIABILI DA STUDIARE:

I pazienti saranno valutati da:

1. Attività clinica della malattia: Expanded Disability Status Scale (EDSS).
2. Valutazione clinica completa della malattia: Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC).
3. Funzione cognitiva: Breve Batteria Ripetibile di Test Neuropsicologici (BRB).
4. Valutazione della fatica: Fatigue Impact Scale (FIS).
5. Valutazione della depressione: scala della depressione di Beck.
6. Radiologico: Risonanza Magnetica Nucleare (NMR) con e senza contrasto.
7. Emocromo completo (con formula e conta delle serie rosse, bianche e piastriniche) e Biochimico (glucosio, profilo lipidico, proteine ​​totali, albumina, transaminasi, CK e LDH).
8. Biomarcatori di danno ossidativo: prodotti di lipoperossidazione e proteine ​​plasmatiche carbonilate.
9. Stato redox del glutatione (glutatione (GSH), glutatione disolfuro (GSSG) e rapporto GSH/GSSG).
10. Livelli di fattori neurotrofici (BDNF e NGF).
11. Citochine: TNFalfa.
12. Studi di proteomica con "equalizzazione" e ulteriori analisi bioinformatiche.

POPOLAZIONI E GIUSTIFICAZIONE DELLA SCELTA DI NATALIZUMAB COME FARMACO BASALE:

L'analisi di fattibilità sarà effettuata in base all'intenzione di trattare e includerà tutti i pazienti per i quali gli investigatori dispongono di alcuni dati di fattibilità.

I pazienti nei tre gruppi SMRR sono trattati con natalizumab. Si sarebbe potuto decidere di reclutare quelli trattati con un'altra terapia farmacologica (come l'alemtuzumab, essendo un più moderno anticorpo monoclonale); tuttavia, natalizumab ci offre quattro vantaggi:

i) La sua idiosincrasia di somministrazione (per via endovenosa) porta il paziente ad andare in ospedale e a sottoporsi a un'analisi del sangue, che facilita l'ottenimento del campione necessario nel presente studio.

ii) È il farmaco con cui è attualmente in cura un maggior numero di pazienti con SMRR nel nostro ospedale, il che consente di massimizzare le possibilità di reclutamento.

iii) Per quanto riguarda il punto precedente, considerare i pazienti sottoposti allo stesso trattamento (farmacologico) consente di omogeneizzare le caratteristiche dei tre gruppi del campione reclutato, il che aumenta la validità interna ed esterna dei risultati.

iv) A quanto sopra i ricercatori possono aggiungere che il natalizumab è il farmaco con cui il gruppo di ricerca ha la maggiore esperienza.

POSSIBILE PERDITA DI PAZIENTI: CRITERI DI PENSIONE E ANALISI DI PRELIEVI E ABBANDONI ANTICIPATI:

Si definisce recesso la situazione in cui un soggetto inserito nella Sperimentazione Clinica termini la propria partecipazione alla stessa prima di aver completato il protocollo nella sua interezza, indipendentemente dalle circostanze che motivano la cessazione. I pazienti interromperanno la loro partecipazione e saranno rimossi dalla sperimentazione clinica in una qualsiasi di queste situazioni:

i) Presenza di un evento avverso grave dall'assunzione del paziente. ii) Condizioni cliniche del paziente che ne impediscono la continuità. iii) Altri motivi: violazione del protocollo, mancanza di collaborazione, revoca del consenso informato, perdita del follow-up.

La data e il motivo per cui un soggetto interrompe la sua partecipazione alla Sperimentazione Clinica devono essere annotati sul Quaderno di Raccolta Dati. La circostanza dell'interruzione deve essere notificata immediatamente al monitor e se questo è stato un evento avverso grave.

Il paziente ha il pieno diritto di lasciare lo studio in qualsiasi momento e qualsiasi paziente può essere allontanato dallo studio per qualsiasi motivo utile al suo benessere. Secondo gli standard di Good Clinical Practice (GCP), a tutti i pazienti che lasciano lo studio prima del tempo previsto verrà consigliato il miglior trattamento alternativo.

PIANO DI EMERGENZA:

Questo è stato pianificato da un punto di vista preventivo. Pertanto, prima di iniziare si è ipotizzato una perdita fino al 20% del follow-up dei pazienti nel calcolo della dimensione del campione.

IMPLICAZIONI DEL PROGETTO ETICO, SOCIALE, GIURIDICO E AMBIENTALE:

La sperimentazione clinica proposta sarà condotta in conformità con il protocollo seguendo le procedure standard stabilite presso l'ospedale partecipante. Detto studio sarà condotto secondo le raccomandazioni per le sperimentazioni cliniche e la valutazione del prodotto nella fase di ricerca umana, che compaiono nella Dichiarazione di Helsinki, rivista nelle successive assemblee mondiali (WMA, 2008), e l'attuale legislazione spagnola nel campo della Sperimentazioni Cliniche (RD 1090/2015). Saranno seguiti gli standard della Conferenza internazionale sull'armonizzazione (ICH-GCP) (CPMP/ICH/135/95). Il Comitato Etico per la Ricerca Clinica (CEIC) di Córdoba ha già rivisto e approvato il protocollo e il consenso informato nel dicembre 2017, nonché il completamento dell'attuale sperimentazione clinica stessa. Prima di eseguire una qualsiasi delle procedure previste dal protocollo, il soggetto partecipante deve firmare e datare il documento di consenso informato approvato dal CEIC.

Al fine di garantire la riservatezza dei dati dello studio, i dati originali saranno conservati in ospedale e saranno accessibili solo al ricercatore e al suo team di collaboratori, al monitor dello studio e al CEIC di Córdoba, che è l'organismo che proteggerebbe il presente saggio. Il ricercatore consentirà gli audit e le ispezioni delle autorità sanitarie spagnole o europee.

Il contenuto dei quaderni di raccolta dati e la riservatezza dei dati di ciascun paziente saranno sempre rispettati. Saranno seguite procedure appropriate per garantire il rispetto delle disposizioni della Legge Organica 15/99 del 13 dicembre sulla protezione dei dati personali. I documenti generati durante lo studio, saranno protetti da usi non consentiti da persone estranee all'indagine e, pertanto, saranno considerati strettamente riservati e non saranno divulgati ad altre persone.

Nota 1: DESCRIZIONE DEL TRATTAMENTO:

Per mezzo dello stimolatore magnetico con la bobina situata nella corteccia motoria primaria i ricercatori inducono una corrente elettrica cerebrale che è in grado di ottenere un potenziale motorio nel primo osso interosseo dorsale (PID) della mano sinistra. Gli investigatori misureranno la stimolazione muscolare posizionando elettrodi di superficie convenzionali collegati a un dispositivo di potenziali evocati. È un potenziale d'azione muscolare composto (PAMC) che rappresenta la somma dei potenziali d'azione di tutte le singole fibre muscolari sottostanti gli elettrodi. Per questo l'elettromiografo è programmato con i seguenti parametri: A) Sensibilità: 50 uV; B) Filtro di frequenza: tra 2000 Khz e 1 Hz; C) Velocità di scansione 10 ms/div; D) Segni di preamplificazione digitalizzati, e v) Vengono posizionati gli elettrodi di superficie: attivi nell'eminenza del muscolo interosseo dorsale e di riferimento nella prominenza ossea dorsale del secondo dito.

La procedura dipenderà dal gruppo a cui è stato assegnato il paziente. Nei gruppi 2 e 3, gli investigatori posizioneranno la sonda da 8 a 3 centimetri davanti al vertice (Cz) medialmente e perpendicolare all'asse craniocaudale.

Nota 2: DETTAGLI DELLA PROCEDURA:

La procedura di intervento si compone di due fasi:

Primo passo: OTTENERE LA SOGLIA EVOCATA MOTORIA A RIPOSO: Ogni paziente, indipendentemente dal gruppo di appartenenza, avrà la propria soglia evocata motoria calcolata a riposo, mediante stimolazione della corteccia motoria destra, evocando risposte elettromiografiche (EMG) in i muscoli controlaterali, chiamati potenziali evocati motori (PEM).

Secondo passo: SOMMINISTRAZIONE DELLA STIMOLAZIONE MAGNETICA TRANSCRANIALE: Per calcolare la soglia movente come percentuale della stessa a cui dovrà essere applicato il trattamento, un dispositivo 'Rapid2 Magstim' (Magstim Co.®, Whitland, Carmathenshire, Galles) dotato con una bobina in otto di 70 mm, verrà utilizzato. La selezione del punto specifico di stimolazione nell'area somatosensoriale (SMA) sarà sufficientemente anteriore per evitare che la propagazione dell'impulso inneschi la contrazione muscolare delle spalle, del tronco e degli arti inferiori. Il trattamento verrà somministrato per 5 giorni consecutivi, con 3 settimane di riposo, tra ogni stimolazione. Completare un periodo di trattamento di 14 mesi (basato su studi precedenti del gruppo in pazienti con SMRR trattati con natalizumab). Nel caso del gruppo placebo (pazienti con SMRR trattati con natalizumab e bobina placebo) i pazienti saranno stimolati con una sonda inattiva, la percezione essendo indistinguibile.

La stimolazione con TMS (o somministrazione di placebo) verrà effettuata tutti i giorni nella stessa fascia oraria per 5 giorni consecutivi ogni 4 settimane, per un periodo di 14 mesi.