Transkranielle Magnetstimulation (TMS) bei Multipler Sklerose

Es basiert auf der Hypothese, dass die Anwendung der transkraniellen Magnetstimulation (TMS) mit 1 Hertz oder 5 Hertz bei Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose (RRMS) eine neuroprotektive Wirkung gegen das Fortschreiten der Krankheit impliziert, was zu einer klinischen Verbesserung führt ( Abschwächung von Symptomen und Anzeichen als direktes Maß für die therapeutische Wirkung) und eine Verbesserung der Biochemie (Abnahme der oxidativen Stressmoleküle im Serum und der Akut-Phase-Reaktanten als indirektes Maß).

Zusammen mit den traditionellen Techniken zur Messung biochemischer Größenordnungen würden proteomische Techniken die Identifizierung (und anschließende Validierung) von Molekülen ermöglichen, die sich in Situationen von Stabilitätsrückfall, Vorhandensein/Fehlen einer therapeutischen Reaktion, Besser-Schlechter-Evolution eindeutig unterscheiden. Diese Moleküle (isoliert oder unter gemeinsamer Betrachtung ihrer Eigenschaften) könnten als therapeutische Ziele oder als nützliche Biomarker zur diagnostischen oder prognostischen Verwendung nützlich sein.

Das Hauptziel ist der Nachweis der therapeutischen Wirkung der TMS bei Patienten mit MS durch Messung klinischer Veränderungen nach der Expanded Disability Status Scale (EDSS). Konkrete Ziele sind daher:

• Bestimmung der Folgen der Verabreichung von TMS (1 Hertz/5 Hertz) bei Patienten mit MS unter besonderer Berücksichtigung der klinischen Auswirkungen gemäß der MSFC-Skala (Multiple Sclerosis Functional Composite).
• Bewertung der Wirkung der Anwendung von TMS (1 Hertz/5 Hertz) auf die Müdigkeit bei Menschen mit MS gemäß der FIS-Skala (Fatigue Impact Scale).
• Beobachtung der Wirkung der Anwendung von TMS (1 Hertz/5 Hertz) auf den Grad der Depression nach der Beck-Skala.
• Es sollten die Auswirkungen von TMS (Hertz/5 Hz) auf kognitive Veränderungen bei Patienten mit MS in Bezug auf die BRB-Skala (Brief Repeatable Battery of Neuropsychological Test) untersucht werden.
• Identifizierung der durch die Anwendung von TMS (1 Hertz/5 Hertz) induzierten Veränderungen bei neurochemischen Biomarkern, oxidativen Schäden, Akute-Phase-Reaktanten und in differentiellen proteomischen Expressionsprofilen bei von MS betroffenen Patienten.
• Feststellung möglicher Zusammenhänge zwischen den untersuchten Parametern und den wahrscheinlichen Veränderungen, die bei ihnen nach der TMS-Therapie beobachtet werden können.

DESIGN:

Klinische Studie der Phase II, unizentrisch, kontrolliert, randomisiert, einfach verblindet. Die eingeschlossenen Patienten werden nach der 1:1:1-Randomisierungsformel zugeteilt und bilden drei Gruppen für die vorliegende Studie: 30 mit Natalizumab + Weiß (Placebo) behandelte Patienten + 30 mit Natalizumab behandelte Patienten + TMS (1 Hertz) + 30 behandelte Patienten mit Natalizumab + TMS (5 Hertz).

AUSWAHL DER THEMEN:

PATIENTENPROBE ZUR STUDIE.- 90 Patienten mit diagnostizierter RRMS, die alle Einschlusskriterien erfüllen und keines der unten aufgeführten Ausschlusskriterien aufweisen und von denen klinisch auswertbare Ergebnisse erhalten werden können.

ZU UNTERSUCHENDE VARIABLEN:

Die Patienten werden bewertet von:

1. Klinische Aktivität der Krankheit: Expanded Disability Status Scale (EDSS).
2. Umfassende klinische Bewertung der Krankheit: Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC).
3. Kognitive Funktion: Kurze wiederholbare Batterie des neuropsychologischen Tests (BRB).
4. Beurteilung der Ermüdung: Fatigue Impact Scale (FIS).
5. Depressionseinschätzung: Beck-Depressionsskala.
6. Radiologisch: Kernspinresonanz (NMR) mit und ohne Kontrast.
7. Vollständiges Blutbild (mit Formel und Anzahl der roten, weißen und Thrombozytenserien) und Biochemie (Glukose, Lipidprofil, Gesamtproteine, Albumin, Transaminasen, CK und LDH).
8. Biomarker für oxidative Schäden: Lipoperoxidationsprodukte und Plasma-carbonylierte Proteine.
9. Redoxzustand von Glutathion (Glutathion (GSH), Glutathiondisulfid (GSSG) und GSH/GSSG-Verhältnis).
10. Spiegel von neurotrophen Faktoren (BDNF und NGF).
11. Zytokine: TNFalpha.
12. Studien zur Proteomik mit "Equalization" und weiterführender bioinformatischer Analyse.

POPULATIONEN UND BEGRÜNDUNG DER WAHL VON NATALIZUMAB ALS BASALE MEDIKATION:

Die Durchführbarkeitsanalyse wird nach Behandlungsabsicht durchgeführt und schließt alle Patienten ein, für die den Prüfärzten einige Durchführbarkeitsdaten vorliegen.

Patienten in den drei RRMS-Gruppen werden mit Natalizumab behandelt. Es hätte entschieden werden können, diejenigen zu rekrutieren, die mit einer anderen pharmakologischen Therapie behandelt wurden (z. B. Alemtuzumab, ein modernerer monoklonaler Antikörper); Natalizumab bietet uns jedoch vier Vorteile:

i) Seine Eigentümlichkeit der Verabreichung (intravenös) führt dazu, dass der Patient ins Krankenhaus geht und sich einer Blutanalyse unterzieht, was die Gewinnung der in der vorliegenden Studie benötigten Probe erleichtert.

ii) Es ist das Medikament, mit dem derzeit eine größere Anzahl von Patienten mit RRMS in unserem Krankenhaus behandelt wird, was es ermöglicht, die Rekrutierungsmöglichkeiten zu maximieren.

iii) In Bezug auf den vorherigen Punkt ermöglicht uns die Berücksichtigung von Patienten unter derselben Behandlung (pharmakologisch), die Merkmale der drei Gruppen der rekrutierten Stichprobe zu homogenisieren, was die interne und externe Validität der Ergebnisse erhöht.

iv) Dem oben Gesagten können die Forscher hinzufügen, dass Natalizumab das Medikament ist, mit dem die Forschungsgruppe die meiste Erfahrung hat.

MÖGLICHER PATIENTENVERLUST: RUHESTANDSKRITERIEN UND ANALYSE VON VORAUSSICHTLICHEM AUSTRITT UND VERLASSEN:

Ein Rücktritt ist definiert als die Situation, in der ein an der klinischen Prüfung beteiligter Proband seine Teilnahme daran beendet, bevor er das Protokoll vollständig abgeschlossen hat, unabhängig von den Umständen, die die Beendigung begründen. Patienten unterbrechen ihre Teilnahme und werden in einer der folgenden Situationen aus der klinischen Studie entfernt:

i) Vorhandensein eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses seit der Rekrutierung des Patienten. ii) Klinische Zustände des Patienten, die seine/ihre Kontinuität verhindern. iii) Andere Gründe: Protokollverletzung, mangelnde Kooperation, Widerruf der Einwilligung nach Aufklärung, Verlust der Nachsorge.

Das Datum und der Grund, warum ein Proband seine Teilnahme an der klinischen Studie unterbricht, müssen im Datenerfassungsnotizbuch festgehalten werden. Der Umstand der Unterbrechung sollte unverzüglich dem Monitor gemeldet werden und wenn es sich um ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis handelt.

Der Patient hat das uneingeschränkte Recht, die Studie jederzeit zu verlassen, und jeder Patient kann aus Gründen, die seinem Wohlergehen dienen, von der Studie ausgeschlossen werden. Gemäß den Standards der Guten Klinischen Praxis (GCP) wird allen Patienten, die die Studie vorzeitig verlassen, die beste alternative Behandlung empfohlen.

NOTFALLPLAN:

Dies wurde aus präventiver Sicht geplant. Daher wurde vor Beginn bei der Berechnung der Stichprobengröße von bis zu 20 % Verlust der Patientennachsorge ausgegangen.

ETHISCHE, SOZIALE, RECHTLICHE UND ÖKOLOGISCHE AUSWIRKUNGEN AUF DAS PROJEKT:

Die vorgeschlagene klinische Studie wird in Übereinstimmung mit dem Protokoll gemäß den im teilnehmenden Krankenhaus festgelegten Standardverfahren durchgeführt. Diese Studie wird gemäß den Empfehlungen für klinische Studien und Produktbewertung in der Humanforschungsphase durchgeführt, die in der Deklaration von Helsinki enthalten sind, die in den aufeinanderfolgenden Weltversammlungen (WMA, 2008) überprüft wurde, und der aktuellen spanischen Gesetzgebung auf dem Gebiet der Klinische Studien (RD 1090/2015). Die Standards der International Conference on Harmonisation (ICH-GCP) (CPMP/ICH/135/95) werden befolgt. Das Clinical Research Ethics Committee (CEIC) von Córdoba hat bereits das Protokoll und die Einverständniserklärung im Dezember 2017 sowie den Abschluss der vorliegenden klinischen Studie selbst überprüft und genehmigt. Vor der Durchführung eines der im Protokoll angegebenen Verfahren muss der teilnehmende Proband das vom CEIC genehmigte Einverständniserklärungsdokument unterzeichnen und datieren.

Um die Vertraulichkeit der Studiendaten zu gewährleisten, werden die Originaldaten im Krankenhaus aufbewahrt und sind nur für den Forscher und sein Team von Mitarbeitern, den Studienmonitor und das CEIC von Córdoba zugänglich, das die zuständige Stelle ist würde den vorliegenden Aufsatz schützen. Der Forscher wird die Audits und Inspektionen der spanischen oder europäischen Gesundheitsbehörden zulassen.

Der Inhalt der Datenerfassungshefte und die Vertraulichkeit der Daten jedes Patienten werden jederzeit respektiert. Es werden geeignete Verfahren befolgt, um die Einhaltung der Bestimmungen des Organgesetzes 15/99 vom 13. Dezember über den Schutz personenbezogener Daten sicherzustellen. Die während der Studie erstellten Dokumente werden vor unerlaubter Verwendung durch Personen außerhalb der Untersuchung geschützt und daher streng vertraulich behandelt und nicht an andere Personen weitergegeben.

Anmerkung 1: BESCHREIBUNG DER BEHANDLUNG:

Mittels des Magnetstimulators mit der im primären motorischen Kortex befindlichen Spule induzieren die Untersucher einen zerebralen elektrischen Strom, der in der Lage ist, ein motorisches Potential im ersten dorsalen interossären Knochen (PID) der linken Hand zu erzeugen. Die Forscher werden die Muskelstimulation messen, indem sie herkömmliche Oberflächenelektroden platzieren, die mit einem Gerät für evozierte Potentiale verbunden sind. Es ist ein zusammengesetztes Muskelaktionspotential (PAMC), das die Summe der Aktionspotentiale aller einzelnen Muskelfasern darstellt, die unter den Elektroden liegen. Dazu wird der Elektromyograph mit folgenden Parametern programmiert: A) Empfindlichkeit: 50 uV; B) Frequenzfilter: zwischen 2000 kHz und 1 Hz; C) Abtastgeschwindigkeit 10 ms/div; D) Digitalisierte Präamplifikationszeichen und v) Oberflächenelektroden werden platziert: aktiv in der Eminenz des dorsalen interossären Muskels und Referenz in der dorsalen Knochenprotuberanz des zweiten Fingers.

Das Verfahren hängt von der Gruppe ab, der der Patient zugeordnet wurde. In den Gruppen 2 und 3 platzieren die Untersucher die Sonde 8 bis 3 Zentimeter vor dem Scheitel (Cz) medial und senkrecht zur kraniokaudalen Achse.

Anmerkung 2: DETAILS DES VERFAHRENS:

Das Interventionsverfahren besteht aus zwei Schritten:

Erster Schritt: ERHALTEN DER MOTORISCHEN EVOKIERTEN SCHWELLE IN RUHE: Für jeden Patienten, unabhängig von der Gruppe, zu der er gehört, wird seine/ihre motorische Schwelle in Ruhe durch Stimulation des rechten motorischen Kortex berechnet, wobei elektromyographische Reaktionen (EMG) hervorgerufen werden die kontralateralen Muskeln, die als motorisch evozierte Potenziale (PEM) bezeichnet werden.

Zweiter Schritt: VERABREICHUNG DER TRANSKRANIELLEN MAGNETISCHEN STIMULATION: Um die Motivschwelle als Prozentsatz derselben zu berechnen, auf die die Behandlung angewendet werden muss, wird ein 'Rapid2 Magstim'-Gerät (Magstim Co.®, Whitland, Carmathenshire, Wales) ausgestattet mit einer Spule in acht von 70 mm, verwendet werden. Die Auswahl des spezifischen Stimulationspunkts im somatosensorischen Bereich (SMA) wird ausreichend anterior sein, um zu verhindern, dass die Ausbreitung des Impulses die Muskelkontraktion der Schultern, des Rumpfes und der unteren Gliedmaßen auslöst. Die Behandlung wird an 5 aufeinanderfolgenden Tagen mit 3 Wochen Pause zwischen jeder Stimulation durchgeführt. Zur Vervollständigung einer Behandlungsdauer von 14 Monaten (basierend auf früheren Studien der Gruppe von RRMS-Patienten, die mit Natalizumab behandelt wurden). Im Fall der Placebo-Gruppe (Patienten mit RRMS, die mit Natalizumab und Placebo-Spule behandelt werden) werden die Patienten mit einer inaktiven Sonde stimuliert, wobei die Wahrnehmung nicht unterscheidbar ist.

Die Stimulation mit TMS (oder Verabreichung von Placebo) wird jeden Tag im selben Zeitfenster an 5 aufeinanderfolgenden Tagen alle 4 Wochen über einen Zeitraum von 14 Monaten durchgeführt.