Transkraniální magnetická stimulace (TMS) u roztroušené sklerózy

Vychází z hypotézy, že aplikace transkraniální magnetické stimulace (TMS) při frekvenci 1 Hz nebo 5 Hz u pacientů s relaps-remitující roztroušenou sklerózou (RRMS) implikuje neuroprotektivní účinek proti progresi onemocnění, což vede ke klinickému zlepšení ( zmírnění symptomů a známek jako přímá měřítka terapeutického účinku) a zlepšení biochemie (pokles molekul oxidačního stresu v séru a reaktantů akutní fáze jako nepřímá opatření).

Spolu s tradičními technikami pro měření biochemických veličin by proteomické techniky umožnily identifikaci (a následnou validaci) molekul, které jsou jasně odlišné v situacích stability-relapsu, přítomnosti-nepřítomnosti terapeutické odpovědi, lepší-horší evoluce. Tyto molekuly (samostatně nebo společně s jejich charakteristikami) by mohly být užitečné jako terapeutické cíle nebo jako užitečné biomarkery pro diagnostické nebo prognostické použití.

Hlavním cílem je prokázat léčebný efekt TMS u pacientů s RS pomocí měření klinických změn podle EDSS (Expanded Disability Status Scale). V důsledku toho jsou konkrétní cíle:

• Zjistit důsledky podávání TMS (1 Hertz/5 Hertz) u pacientů s RS se zvláštní pozorností na jeho klinický dopad podle škály MSFC (Multiple Sclerosis Functional Composite).
• Posoudit vliv aplikace TMS (1 Hertz/5 Hertz) na únavu u lidí s RS podle stupnice FIS (Fatigue Impact Scale).
• Sledovat vliv aplikace TMS (1 Hertz/5 Hertz) na stupeň deprese podle Beckovy stupnice.
• Studovat vliv TMS (Hertz/5 Hz) na kognitivní změny u pacientů s RS ve vztahu ke škále BRB (Brief Repeatable Battery of Neuropsychological Test).
• Identifikovat změny vyvolané aplikací TMS (1 Hertz/5 Hertz) na neurochemické biomarkery, oxidativní poškození, reaktanty akutní fáze a v diferenciálních expresních proteomických profilech u pacientů postižených RS.
• Stanovit možné souvislosti mezi studovanými parametry a pravděpodobnými změnami, které u nich mohou být pozorovány po terapii TMS.

DESIGN:

Klinická studie fáze II, unicentrická, kontrolovaná, randomizovaná, jednoduše zaslepená. Zahrnutí pacienti budou rozděleni podle randomizačního vzorce 1:1:1, což představuje tři skupiny pro tuto studii: 30 pacientů léčených natalizumabem + bílý (placebo) + 30 pacientů léčených natalizumabem + TMS (1 Hertz) + 30 léčených pacientů s natalizumabem + TMS (5 Hz).

VÝBĚR PŘEDMĚTŮ:

VZOREK PACIENTA KE STUDIU.- 90 pacientů s diagnózou RRMS, kteří splňují všechna zařazovací kritéria a nesplňují žádné z níže stanovených vylučovacích kritérií, ze kterých lze získat klinicky hodnotitelné výsledky.

PROMĚNNÉ K STUDOVÁNÍ:

Pacienti budou hodnoceni:

1. Klinická aktivita onemocnění: Expanded Disability Status Scale (EDSS).
2. Komplexní klinické hodnocení onemocnění: Funkční kompozit roztroušené sklerózy (MSFC).
3. Kognitivní funkce: Krátká opakovatelná baterie neuropsychologického testu (BRB).
4. Hodnocení únavy: Stupnice únavového dopadu (FIS).
5. Hodnocení deprese: Beckova škála deprese.
6. Radiologické: Nukleární magnetická rezonance (NMR) s kontrastem a bez kontrastu.
7. Kompletní krevní obraz (se vzorcem a počtem červených, bílých a krevních destiček) a biochemie (glukóza, lipidový profil, celkové proteiny, albumin, transaminázy, CK a LDH).
8. Biomarkery oxidačního poškození: produkty lipoperoxidace a plazmatické karbonylované proteiny.
9. Redoxní stav glutathionu (glutathion (GSH), glutathiondisulfid (GSSG) a poměr GSH/GSSG).
10. Hladiny neurotrofních faktorů (BDNF a NGF).
11. Cytokiny: TNFalfa.
12. Studium proteomiky s "ekvalizací" a další bioinformatickou analýzou.

POPULACE A ODŮVODNĚNÍ VOLBY NATALIZUMABU JAKO BAZÁLNÍHO LÉKU:

Analýza proveditelnosti bude provedena podle záměru léčit a bude zahrnovat všechny pacienty, pro které mají zkoušející nějaké údaje o proveditelnosti.

Pacienti ve třech skupinách RRMS jsou léčeni natalizumabem. Mohlo být rozhodnuto o náboru pacientů léčených jinou farmakologickou terapií (jako je alemtuzumab, což je modernější monoklonální protilátka); natalizumab nám však nabízí čtyři výhody:

i) Jeho idiosynkrazie podání (intravenózní) vede k tomu, že pacient jde do nemocnice a podstoupí krevní analýzu, což usnadňuje získání vzorku potřebného v této studii.

ii) Je to lék, kterým se v současné době v naší nemocnici léčí větší počet pacientů s RRMS, což umožňuje maximalizovat možnosti náboru.

iii) Pokud jde o předchozí bod, zvažování pacientů se stejnou léčbou (farmakologickou) nám umožňuje homogenizovat charakteristiky tří skupin rekrutovaného vzorku, což zvyšuje interní a externí validitu výsledků.

iv) K výše uvedenému mohou výzkumníci dodat, že natalizumab je lék, se kterým má výzkumná skupina největší zkušenosti.

MOŽNÁ ZTRÁTA PACIENTŮ: KRITÉRIA PRO DŮCHOD A ANALÝZA PŘEDPOKLÁDANÝCH ODBĚRŮ A OPUŠTĚNÍ:

Odstoupením se rozumí situace, kdy subjekt zařazený do klinického hodnocení ukončí svou účast v klinickém hodnocení před vyplněním celého protokolu, a to nezávisle na okolnostech, které k ukončení vedly. Pacienti přeruší svou účast a budou z klinického hodnocení vyřazeni v kterékoli z těchto situací:

i) Přítomnost závažné nežádoucí příhody od náboru pacienta. ii) Klinické stavy pacienta, které brání jeho kontinuitě. iii) Jiné důvody: porušení protokolu, nedostatek spolupráce, odvolání informovaného souhlasu, ztráta sledování.

Datum a důvod, proč subjekt přeruší svou účast v Klinickém hodnocení, musí být zaznamenány v Zápisníku sběru dat. Okolnosti přerušení by měly být okamžitě oznámeny monitorujícímu a pokud se jednalo o závažnou nežádoucí příhodu.

Pacient má plné právo kdykoli opustit studii a kterýkoli pacient může být ze studie vyloučen z jakéhokoli důvodu prospěšného pro jeho blaho. Podle standardů správné klinické praxe (GCP) bude všem pacientům, kteří opustí studii před předpokládanou dobou, doporučena nejlepší alternativní léčba.

NÁHRADNÍ PLÁN:

To bylo plánováno z preventivního hlediska. Proto se před zahájením předpokládalo až 20% ztráta sledování pacientů při výpočtu velikosti vzorku.

ETICKÉ, SOCIÁLNÍ, PRÁVNÍ A ENVIRONMENTÁLNÍ DŮSLEDKY PROJEKTU:

Navrhované klinické hodnocení bude provedeno v souladu s protokolem podle standardních postupů zavedených v zúčastněné nemocnici. Uvedená studie bude provedena v souladu s doporučeními pro klinické zkoušky a hodnocení produktů ve fázi lidského výzkumu, která se objevují v Helsinské deklaraci, přezkoumávané na následných světových shromážděních (WMA, 2008), a podle aktuální španělské legislativy v oblasti Klinické studie (RD 1090/2015). Bude následovat Mezinárodní konference o harmonizaci (ICH-GCP) standardů (CPMP/ICH/135/95). Etický výbor pro klinický výzkum (CEIC) v Córdobě již přezkoumal a schválil protokol a informovaný souhlas v prosinci 2017, stejně jako dokončení současné klinické studie. Před provedením kteréhokoli z postupů uvedených v protokolu musí zúčastněný subjekt podepsat a datovat dokument informovaného souhlasu schválený CEIC.

Aby byla zaručena důvěrnost údajů ze studie, původní data budou uchovávána v nemocnici a budou k nim mít přístup pouze výzkumník a jeho tým spolupracovníků, monitorující studie a CEIC v Córdobě, což je orgán, který by ochránil tuto esej. Výzkumník umožní audity a kontroly španělských nebo evropských zdravotnických úřadů.

Vždy bude respektován obsah zápisníků pro sběr dat a důvěrnost dat každého pacienta. Budou dodržovány příslušné postupy k zajištění souladu s ustanoveními základního zákona 15/99 ze dne 13. prosince o ochraně osobních údajů. Dokumenty vytvořené během studie budou chráněny před použitím, které není povoleno osobami mimo vyšetřování, a proto budou považovány za přísně důvěrné a nebudou zpřístupněny dalším osobám.

Poznámka 1: POPIS OŠETŘENÍ:

Pomocí magnetického stimulátoru s cívkou umístěnou v primární motorické kůře vyšetřovatelé indukují mozkový elektrický proud, který je schopen získat motorický potenciál v první dorzální mezikostní kosti (PID) levé ruky. Vyšetřovatelé budou měřit svalovou stimulaci umístěním konvenčních povrchových elektrod připojených k zařízení evokovaných potenciálů. Je to Compound Muscle Action Potential (PAMC), který představuje součet akčních potenciálů všech jednotlivých svalových vláken pod elektrodami. Za tímto účelem je elektromyograf naprogramován s následujícími parametry: A) Citlivost: 50 uV; B) Frekvenční filtr: mezi 2000 khz a 1 Hz; C) Rychlost skenování 10 ms/div; D) Digitalizované předamplifikační znaky a v) Povrchové elektrody jsou umístěny: aktivní v eminenci dorzálního mezikostního svalu a referenční v dorzální kostěné prominenci druhého prstu.

Postup bude záviset na skupině, do které byl pacient zařazen. Ve skupinách 2 a 3 umístí vyšetřovatelé sondu 8 až 3 centimetry před vertexem (Cz) mediálně a kolmo ke kraniokaudální ose.

Poznámka 2: PODROBNOSTI POSTUPU:

Intervenční procedura se skládá ze dvou kroků:

První krok: ZÍSKÁNÍ PRÁHU EVOKOVANÉHO MOTOREM V KLIDU: Každému pacientovi, bez ohledu na to, do které skupiny patří, bude v klidu vypočítán jeho prahový evokovaný motor, a to stimulací pravé motorické kůry, vyvoláním elektromyografických odpovědí (EMG) v klidu. kontralaterální svaly, nazývané motoricky evokované potenciály (PEM).

Druhý krok: ADMINISTRACE TRANSKRANIÁLNÍ MAGNETICKÉ STIMULACE: Pro výpočet prahu hybnosti jako procenta stejného, ​​na který bude muset být aplikována léčba, je vybaveno zařízení „Rapid2 Magstim“ (Magstim Co.®, Whitland, Carmathenshire, Wales). s cívkou v osmi 70 mm. Výběr konkrétního bodu stimulace v somato-senzorické oblasti (SMA) bude dostatečně dopředu, aby se zabránilo šíření impulsu spouštějícímu svalovou kontrakci ramen, trupu a dolních končetin. Léčba bude podávána po dobu 5 po sobě jdoucích dnů s 3 týdny přestávky mezi každou stimulací. Dokončit léčebné období 14 měsíců (na základě předchozích studií skupiny u pacientů s RRMS léčených natalizumabem). V případě placebo skupiny (pacienti s RRMS léčení natalizumabem a placebo spirálou) budou pacienti stimulováni neaktivní sondou, vjem bude nerozlišitelný.

Stimulace TMS (nebo podávání placeba) bude prováděna každý den ve stejném časovém úseku po dobu 5 po sobě jdoucích dnů každé 4 týdny, po dobu 14 měsíců.