多発性硬化症における経頭蓋磁気刺激（TMS）

これは、再発寛解型多発性硬化症 (RRMS) の患者に 1 ヘルツまたは 5 ヘルツの経頭蓋磁気刺激 (TMS) を適用すると、疾患の進行に対する神経保護効果が示唆され、結果として臨床的改善がもたらされるという仮説に基づいています (治療効果の直接的尺度としての症状および徴候の減弱）および生化学的改善（間接的尺度としての血清酸化ストレス分子および急性期反応物質の減少）。

生化学的大きさを測定するための従来の技術に加えて、プロテオミクス技術により、安定性の再発、治療反応の有無、進化の良し悪しの状況で明らかに異なる分子の同定 (およびその後の検証) が可能になります。 これらの分子は（単独で、またはそれらの特性を一緒に考慮して）、治療標的として、または診断または予後に使用するための有用なバイオマーカーとして有用である可能性があります。

主な目標は、拡張障害状態尺度 (EDSS) に従って臨床的変化を測定することにより、MS 患者における TMS の治療効果を実証することです。 したがって、具体的な目的は次のとおりです。

• MSFCスケール（多発性硬化症機能複合体）に従って、その臨床的影響に特別な注意を払いながら、MS患者におけるTMS（1ヘルツ/5ヘルツ）の投与の結果を決定すること。
• FISスケール（Fatigue Impact Scale）に従って、MS患者の疲労に対するTMS（1ヘルツ/5ヘルツ）の適用の効果を評価すること。
• ベック尺度に従って、うつ病の程度に対する TMS (1 ヘルツ/5 ヘルツ) の適用の効果を観察すること。
• BRB スケール (Brief Repeatable Battery of Neuropsychological Test) に関連して、MS 患者の認知的変化に対する TMS (ヘルツ/5 Hz) の影響を研究する。
• MS に罹患した患者において、TMS (1 ヘルツ/5 ヘルツ) の適用によって神経化学的バイオマーカー、酸化的損傷、急性期反応物、および差次的発現プロテオミクス プロファイルに誘発される変化を特定すること。
• 調査したパラメーターと、TMS 療法後に観察される可能性のある変化との間の関連性を確立すること。

デザイン：

第 II 相臨床試験、一中心、制御、無作為化、一重盲検。 含まれる患者は、1:1:1 の無作為化式の下で割り当てられ、本研究の 3 つのグループを構成します: ナタリズマブで治療された 30 人の患者 + 白人 (プラセボ) + ナタリズマブで治療された 30 人の患者 + TMS (1 ヘルツ) + 治療された 30 人の患者ナタリズマブ + TMS (5 ヘルツ)。

科目の選択:

研究対象の患者サンプル.- RRMSと診断された90人の患者は、すべての選択基準を満たし、以下に確立された除外基準を示さず、そこから臨床的に評価可能な結果を​​得ることができます。

調査する変数:

患者は以下によって評価されます：

1. 疾患の臨床活動: 拡張障害状態尺度 (EDSS)。
2. 疾患の包括的な臨床評価: 多発性硬化症機能複合体 (MSFC)。
3. 認知機能: 神経心理学的テスト (BRB) の簡単な再現性のあるバッテリー。
4. 疲労の評価: 疲労影響尺度 (FIS)。
5. うつ病評価：ベックうつ病スケール。
6. 放射線: 核磁気共鳴 (NMR) (造影剤あり/なし)。
7. 完全な血球計算 (数式と赤、白、血小板シリーズのカウント) および生化学 (グルコース、脂質プロファイル、総タンパク質、アルブミン、トランスアミナーゼ、CK および LDH)。
8. 酸化的損傷のバイオマーカー: 脂質過酸化生成物および血漿カルボニル化タンパク質。
9. グルタチオンの酸化還元状態（グルタチオン（GSH）、グルタチオンジスルフィド（GSSG）およびGSH/GSSG比）。
10. 神経栄養因子 (BDNF および NGF) のレベル。
11. サイトカイン: TNFalpha。
12. 「均等化」によるプロテオミクスの研究と、さらなるバイオインフォマティクス分析。

母集団および基礎薬としてのナタリズマブの選択の正当化:

実現可能性分析は、治療の意図によって行われ、研究者がいくつかの実現可能性データを持っているすべての患者が含まれます。

3 つの RRMS グループの患者は、ナタリズマブで治療されます。 別の薬理学的療法（より近代的なモノクローナル抗体であるアレムツズマブなど）で治療された人々を募集することが決定された可能性があります。ただし、ナタリズマブには 4 つの利点があります。

i) 投与 (静脈内) の特異性により、患者は病院に行き、血液分析を受けることになり、本研究で必要なサンプルの入手が容易になります。

ii) 当院で現在より多くの RRMS 患者さんが治療を受けている薬剤であり、リクルートの可能性を最大限に引き出すことができます。

iii) 前の点に関して、同じ治療 (薬理学) を受けている患者を考慮すると、募集したサンプルの 3 つのグループの特性を均質化することができ、結果の内的および外的妥当性が高まります。

iv) 上記に加えて、研究者はナタリズマブが研究グループが最も経験を積んだ薬剤であることを付け加えることができます。

患者の損失の可能性: 退職基準と予想される離脱および放棄の分析:

中止は、終了の動機となる状況とは無関係に、治験に参加した被験者がプロトコル全体を完了する前に治験への参加を終了する状況として定義されます。 次のいずれかの状況では、患者は参加を中断し、臨床試験から除外されます。

i) 患者募集以降の重篤な有害事象の存在。 ii) 継続を妨げる患者の臨床状態。 iii) その他の理由: プロトコル違反、協力の欠如、インフォームド コンセントの取り消し、フォローアップの喪失。

被験者が臨床試験への参加を中断した日付と理由をデータ収集ノートに記録する必要があります。 中断の状況は、直ちにモニターに通知し、これが深刻な有害事象であったかどうかを通知する必要があります。

患者はいつでも研究を中止する完全な権利を有し、患者の健康に有益な理由で研究から除外することができます。 グッド クリニカル プラクティス (GCP) の基準に従って、予見された時間前に研究を終了するすべての患者には、最良の代替治療が推奨されます。

緊急時対応計画:

これは、予防の観点から計画されています。 したがって、開始前は、サンプルサイズの計算において、患者のフォローアップが最大 20% 失われると想定されていました。

倫理的、社会的、法的、および環境的プロジェクトへの影響:

提案された臨床試験は、参加病院で確立された標準的な手順に従ってプロトコルに従って実施されます。 この治験は、ヘルシンキ宣言に記載されている人体研究段階での臨床試験および製品評価に関する推奨事項に従って実施され、その後の世界大会 (WMA、2008 年) で再検討され、現在のスペインの法律に従って実施されます。臨床試験 (RD 1090/2015)。 国際調和会議 (ICH-GCP) 規格 (CPMP/ICH/135/95) に従います。 コルドバの臨床研究倫理委員会 (CEIC) は、2017 年 12 月に既にプロトコルとインフォームド コンセントを検討して承認し、現在の臨床試験自体も完了しています。 プロトコルで指定された手順を実行する前に、参加者は CEIC によって承認されたインフォームド コンセント文書に署名し、日付を記入する必要があります。

治験データの機密性を保証するために、元のデータは病院に保管され、研究者とその共同研究者のチーム、治験モニター、および治験の実施機関であるコルドバの CEIC のみがアクセスできます。現在のエッセイを保護します。 研究者は、スペインまたはヨーロッパの保健当局の監査と検査を許可します。

データ収集ノートの内容と各患者のデータの機密性は常に尊重されます。 個人データの保護に関する 12 月 13 日の基本法 15/99 の規定を確実に遵守するために、適切な手続きが取られます。 調査中に作成された文書は、調査以外の人物が許可しない使用から保護されるため、厳重に機密と見なされ、他の人に開示されることはありません。

注 1: 治療の説明:

一次運動皮質に位置するコイルを備えた磁気刺激装置によって、研究者は左手の第 1 背側骨間骨 (PID) で運動電位を得ることができる脳電流を誘導します。 調査員は、誘発電位のデバイスに接続された従来の表面電極を配置することにより、筋肉刺激を測定します。 これは、電極の下にあるすべての個々の筋線維の活動電位の合計を表す複合筋活動電位 (PAMC) です。 このため、筋電計は次のパラメーターでプログラムされています。A) 感度: 50 uV。 B) 周波数フィルター: 2000 Khz から 1 Hz の間。 C) スキャン速度 10 ms/div; D) デジタル化されたプリアンプリフィケーション サイン、および v) 表面電極が配置されます: 背側骨間筋の隆起でアクティブになり、2 番目の指の背側骨隆起で参照されます。

手順は、患者が割り当てられたグループによって異なります。 グループ 2 と 3 では、研究者はプローブを頂点 (Cz) の前に 8 ～ 3 センチメートル、内側に頭尾軸に垂直に配置します。

注 2: 手順の詳細:

介入手順は、次の 2 つのステップで構成されます。

最初のステップ: 安静時の運動誘発閾値の取得: 各患者は、所属するグループに関係なく、右運動皮質の刺激によって安静時に計算された運動誘発閾値を持ち、筋電図反応 (EMG) を誘発します。運動誘発電位（PEM）と呼ばれる反対側の筋肉。

第 2 ステップ: 経頭蓋磁気刺激の管理: 治療が適用されなければならない割合として動機閾値を計算するには、'Rapid2 Magstim' デバイス (Magstim Co.®、ホイットランド、カーマゼンシャー、ウェールズ) を装備70mmの8本のコイルで、使用されます。 体性感覚野 (SMA) の刺激の特定のポイントの選択は、インパルスの伝播が肩、胴体、および下肢の筋肉収縮を引き起こすのを防ぐのに十分なほど前方になります。 治療は、各刺激の間に 3 週間の休息を入れて、連続 5 日間投与されます。 14か月の治療期間を完了すること（ナタリズマブで治療されたRRMS患者におけるグループの以前の研究に基づく）。 プラセボ群（ナタリズマブとプラセボコイルで治療されたRRMSの患者）の場合、患者は不活性プローブで刺激され、知覚は区別できません。

TMSによる刺激（またはプラセボの投与）は、14か月間、4週間ごとに5日間連続して同じ時間枠で毎日実行されます。