Estimulação Magnética Transcraniana (EMT) na Esclerose Múltipla

Baseia-se na hipótese de que a aplicação da estimulação magnética transcraniana (EMT) a 1 Hertz ou 5 Hertz em pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente (EMRR) implica um efeito neuroprotetor contra a progressão da doença, resultando em uma melhora clínica ( atenuação de sintomas e sinais, como medidas diretas do efeito terapêutico) e uma melhora bioquímica (diminuição de moléculas séricas de estresse oxidativo e reagentes de fase aguda, como medidas indiretas).

A par das técnicas tradicionais de medição de grandezas bioquímicas, as técnicas proteómicas permitiriam a identificação (e posterior validação) de moléculas claramente diferentes em situações de estabilidade-recaída, presença-ausência de resposta terapêutica, melhor-pior evolução. Essas moléculas (isoladas ou considerando suas características em conjunto) podem ser úteis como alvos terapêuticos ou como biomarcadores úteis para uso diagnóstico ou prognóstico.

O principal objetivo é demonstrar o efeito terapêutico da TMS em pacientes com EM por meio da medição das alterações clínicas de acordo com a Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS). Assim, os objetivos específicos são:

• Determinar as consequências da administração de TMS (1 Hertz/5 Hertz) em doentes com EM, prestando especial atenção ao seu impacto clínico de acordo com a escala MSFC (Multiple Sclerosis Functional Composite).
• Avaliar o efeito da aplicação do TMS (1 Hertz/5 Hertz) na fadiga de pessoas com EM, de acordo com a escala FIS (Fatigue Impact Scale).
• Observar o efeito da aplicação do TMS (1 Hertz/5 Hertz) sobre o grau de depressão, segundo a escala de Beck.
• Estudar o impacto da TMS (Hertz/5 Hz) nas alterações cognitivas de pacientes com EM, em relação à escala BRB (Brief Repeatable Battery of Neuropsychological Test).
• Identificar as alterações induzidas pela aplicação de TMS (1 Hertz/5 Hertz) em biomarcadores neuroquímicos, dano oxidativo, reagentes de fase aguda e em perfis proteômicos de expressão diferencial, em pacientes afetados por EM.
• Estabelecer as possíveis associações entre os parâmetros estudados e as prováveis ​​alterações que podem ser observadas neles após a terapia com EMT.

PROJETO:

Ensaio clínico fase II, unicêntrico, controlado, randomizado, simples cego. Os pacientes incluídos serão alocados sob a fórmula de randomização 1:1:1, constituindo três grupos para o presente estudo: 30 pacientes tratados com natalizumabe + white (placebo) + 30 pacientes tratados com natalizumabe + TMS (1 Hertz) + 30 pacientes tratados com natalizumabe + TMS (5 Hertz).

SELEÇÃO DE TEMAS:

AMOSTRA DO PACIENTE A ESTUDAR.- 90 doentes com diagnóstico de EMRR, que preenchem todos os critérios de inclusão e não apresentam nenhum dos critérios de exclusão abaixo estabelecidos e dos quais se podem obter resultados clinicamente avaliáveis.

VARIÁVEIS A ESTUDAR:

Os pacientes serão avaliados por:

1. Atividade clínica da doença: Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS).
2. Avaliação clínica abrangente da doença: Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC).
3. Função cognitiva: Bateria Breve Repetível de Teste Neuropsicológico (BRB).
4. Avaliação da fadiga: Fadiga Impact Scale (FIS).
5. Avaliação da depressão: escala de depressão de Beck.
6. Radiológico: Ressonância Magnética Nuclear (RMN) com e sem contraste.
7. Hemograma completo (com fórmula e contagem das séries vermelha, branca e plaquetária) e Bioquímica (glicose, perfil lipídico, proteínas totais, albumina, transaminases, CK e LDH).
8. Biomarcadores de dano oxidativo: produtos de lipoperoxidação e proteínas carboniladas plasmáticas.
9. Estado redox da glutationa (glutationa (GSH), dissulfeto de glutationa (GSSG) e razão GSH/GSSG).
10. Níveis de fatores neurotróficos (BDNF e NGF).
11. Citocinas: TNFalfa.
12. Estudos de proteômica com "equalização" e posterior análise bioinformática.

POPULAÇÕES E JUSTIFICATIVA DA ESCOLHA DO NATALIZUMAB COMO MEDICAÇÃO BASAL:

A análise de viabilidade será feita por intenção de tratar e incluirá todos os pacientes para os quais os investigadores têm alguns dados de viabilidade.

Os pacientes nos três grupos de EMRR são tratados com natalizumabe. Poderia ter sido decidido recrutar aqueles tratados com outra terapia farmacológica (como o alemtuzumab, sendo um anticorpo monoclonal mais moderno); no entanto, o natalizumabe nos oferece quatro vantagens:

i) Sua idiossincrasia de administração (intravenosa) leva o paciente a ir ao hospital e fazer uma análise de sangue, o que facilita a obtenção da amostra necessária no presente estudo.

ii) É o fármaco com que actualmente se trata um maior número de doentes com EMRR no nosso hospital, o que permite maximizar as possibilidades de recrutamento.

iii) Relativamente ao ponto anterior, considerar doentes sob o mesmo tratamento (farmacológico) permite homogeneizar as características dos três grupos da amostra recrutada, o que aumenta a validade interna e externa dos resultados.

iv) Ao exposto os investigadores podem acrescentar que o natalizumab é o fármaco com o qual o grupo de investigação tem mais experiência.

POSSÍVEL PERDA DE PACIENTES: CRITÉRIOS DE APOSENTADORIA E ANÁLISE DE ABANDONOS E ABANDONOS ANTECIPADOS:

A desistência é definida como a situação em que um sujeito incluído no Ensaio Clínico encerra sua participação no mesmo antes de completar o protocolo em sua totalidade, independentemente das circunstâncias que motivaram o término. Os pacientes interromperão sua participação e serão retirados do estudo clínico em qualquer uma destas situações:

i) Presença de um evento adverso grave desde o recrutamento do paciente. ii) Condições clínicas do paciente que impeçam sua continuidade. iii) Outros motivos: violação do protocolo, falta de cooperação, revogação do consentimento informado, perda de seguimento.

A data e o motivo pelo qual o sujeito interrompe sua participação no Ensaio Clínico devem ser registrados no Caderno de Coleta de Dados. A circunstância da interrupção deve ser notificada imediatamente ao monitor e se este foi um Evento Adverso Grave.

O paciente tem todo o direito de deixar o estudo a qualquer momento e qualquer paciente pode ser removido do estudo por qualquer motivo benéfico para o seu bem-estar. De acordo com as normas de Boas Práticas Clínicas (BPC), todos os pacientes que abandonarem o estudo antes do tempo previsto receberão a melhor alternativa de tratamento.

PLANO DE CONTINGÊNCIA:

Isso foi planejado de um ponto de vista preventivo. Portanto, antes de iniciar foi assumido até 20% de perda de seguimento dos pacientes no cálculo do tamanho da amostra.

IMPLICAÇÕES ÉTICAS, SOCIAIS, LEGAIS E AMBIENTAIS DO PROJETO:

O ensaio clínico proposto será conduzido de acordo com o protocolo seguindo os procedimentos padrão estabelecidos no hospital participante. O referido ensaio será realizado de acordo com as recomendações para Ensaios Clínicos e avaliação de produtos em fase de pesquisa em humanos, que constam da Declaração de Helsinque, revisada nas sucessivas assembléias mundiais (WMA, 2008), e a atual Legislação Espanhola em matéria de Ensaios Clínicos (RD 1090/2015). Os padrões da Conferência Internacional sobre Harmonização (ICH-GCP) (CPMP/ICH/135/95) serão seguidos. O Comitê de Ética em Pesquisa Clínica (CEIC) de Córdoba já revisou e aprovou o protocolo e o consentimento informado em dezembro de 2017, bem como a conclusão do presente ensaio clínico propriamente dito. Antes de realizar qualquer um dos procedimentos especificados no protocolo, o sujeito participante deve assinar e datar o termo de consentimento livre e esclarecido aprovado pelo CEIC.

A fim de garantir a confidencialidade dos dados do estudo, os dados originais serão mantidos no hospital e serão acessados ​​apenas pelo pesquisador e sua equipe de colaboradores, o monitor do estudo e o CEIC de Córdoba, que é o órgão que protegeria o presente ensaio. O pesquisador permitirá as auditorias e inspeções das Autoridades Sanitárias espanholas ou européias.

O conteúdo dos cadernos de coleta de dados e a confidencialidade dos dados de cada paciente serão sempre respeitados. Serão seguidos os procedimentos adequados para assegurar o cumprimento do disposto na Lei Orgânica 15/99 de 13 de Dezembro sobre a Protecção de Dados Pessoais. Os documentos gerados durante o estudo, serão protegidos de usos não permitidos por pessoas alheias à investigação e, portanto, serão considerados estritamente confidenciais e não serão divulgados a outras pessoas.

Nota 1: DESCRIÇÃO DO TRATAMENTO:

Por meio do estimulador magnético com a bobina localizada no córtex motor primário, os pesquisadores induzem uma corrente elétrica cerebral capaz de obter um potencial motor no primeiro osso interósseo dorsal (PID) da mão esquerda. Os investigadores medirão a estimulação muscular colocando eletrodos de superfície convencionais conectados a um dispositivo de potenciais evocados. É um Potencial de Ação Muscular Composto (PAMC) que representa a soma dos potenciais de ação de todas as fibras musculares individuais subjacentes aos eletrodos. Para isso, o eletromiógrafo é programado com os seguintes parâmetros: A) Sensibilidade: 50 uV; B) Filtro de frequência: entre 2000 Khz e 1 Hz; C) Velocidade de varredura 10 ms/div; D) Sinais de pré-amplificação digitalizados, e v) Colocam-se eletrodos de superfície: ativo na eminência do músculo interósseo dorsal e referência na proeminência óssea dorsal do segundo dedo.

O procedimento dependerá do grupo ao qual o paciente foi designado. Nos grupos 2 e 3, os avaliadores posicionarão a sonda de 8 a 3 centímetros à frente do vértice (Cz) medialmente e perpendicularmente ao eixo craniocaudal.

Nota 2: DETALHES DO PROCEDIMENTO:

O procedimento de intervenção consiste em duas etapas:

Primeira etapa: OBTENÇÃO DO LIMIAR EVOCADO MOTOR EM REPOUSO: Cada paciente, independentemente do grupo a que pertença, terá seu limiar evocado motor calculado em repouso, por estimulação do córtex motor direito, evocando respostas eletromiográficas (EMG) em os músculos contralaterais, chamados de potenciais evocados motores (PEM).

Segundo passo: ADMINISTRAÇÃO DA ESTIMULAÇÃO MAGNÉTICA TRANSCRANIANA: Para calcular o limiar do motivo como a porcentagem do mesmo ao qual o tratamento deverá ser aplicado, um dispositivo 'Rapid2 Magstim' (Magstim Co.®, Whitland, Carmathenshire, País de Gales) equipado com uma bobina em oito de 70 mm, será utilizada. A seleção do ponto específico de estimulação na área somatossensorial (SMA) será suficientemente anterior para evitar que a propagação do impulso desencadeie a contração muscular dos ombros, tronco e membros inferiores. O tratamento será administrado por 5 dias consecutivos, com 3 semanas de descanso, entre cada estimulação. Completar um período de tratamento de 14 meses (com base em estudos anteriores do grupo em pacientes com EMRR tratados com natalizumabe). No caso do grupo placebo (pacientes com EMRR tratados com natalizumabe e bobina placebo) os pacientes serão estimulados com uma sonda inativa, sendo a percepção indistinguível.

A estimulação com TMS (ou administração de placebo) será realizada todos os dias no mesmo horário por 5 dias consecutivos a cada 4 semanas, durante um período de 14 meses.