Транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) при рассеянном склерозе

Он основан на гипотезе о том, что применение транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) частотой 1 или 5 Гц у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (РРС) оказывает нейропротекторное действие против прогрессирования заболевания, приводя к клиническому улучшению. ослабление симптомов и признаков, как прямые показатели терапевтического эффекта) и улучшение биохимических показателей (уменьшение сывороточных молекул окислительного стресса и реагентов острой фазы, как косвенных показателей).

Наряду с традиционными методами измерения биохимических величин, протеомные методы позволили бы идентифицировать (и последующую проверку) молекул, которые явно различаются в ситуациях стабильности-рецидива, наличия-отсутствия терапевтического ответа, эволюции лучше-хуже. Эти молекулы (по отдельности или с учетом их характеристик вместе) могут быть полезны в качестве терапевтических мишеней или полезных биомаркеров для диагностического или прогностического применения.

Основная цель — продемонстрировать терапевтический эффект ТМС у больных РС путем измерения клинических изменений по расширенной шкале статуса инвалидности (EDSS). Следовательно, конкретные цели:

• Определить последствия применения ТМС (1 Гц/5 Гц) у больных РС, обращая особое внимание на ее клиническое воздействие по шкале MSFC (Multiple Sclerosis Functional Composite).
• Оценить влияние применения ТМС (1 Гц/5 Гц) на утомляемость у людей с РС по шкале FIS (Fatigue Impact Scale).
• Проследить влияние применения ТМС (1 Гц/5 Гц) на степень депрессии по шкале Бека.
• Изучить влияние ТМС (Герц/5 Гц) на когнитивные изменения у пациентов с РС по шкале BRB (Brief Repeatable Battery of Neuropsychological Test).
• Выявить изменения, вызванные применением ТМС (1 Гц/5 Гц) в нейрохимических биомаркерах, окислительном повреждении, реагентах острой фазы и в профилях дифференциальной экспрессии протеома у пациентов, пораженных РС.
• Установить возможные связи между изучаемыми параметрами и вероятными изменениями, которые могут наблюдаться в них после терапии ТМС.

ДИЗАЙН:

Клиническое исследование фазы II, одноцентровое, контролируемое, рандомизированное, простое слепое. Включенные пациенты будут распределены по формуле рандомизации 1:1:1, составляя три группы для настоящего исследования: 30 пациентов, получавших натализумаб + белый (плацебо) + 30 пациентов, получавших натализумаб + ТМС (1 Гц) + 30 пациентов, получавших лечение с натализумабом + ТМС (5 Гц).

ВЫБОР ПРЕДМЕТОВ:

ОБРАЗЕЦ ПАЦИЕНТА ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЯ.- 90 пациентов с диагнозом RRMS, которые соответствуют всем критериям включения и не имеют ни одного из критериев исключения, установленных ниже и от которых можно получить клинически оцениваемые результаты.

ПЕРЕМЕННЫЕ ДЛЯ ИЗУЧЕНИЯ:

Пациентов будут оценивать:

1. Клиническая активность заболевания: Расширенная шкала статуса инвалидности (EDSS).
2. Комплексная клиническая оценка заболевания: функциональный композит рассеянного склероза (MSFC).
3. Когнитивная функция: краткая повторяемая батарея нейропсихологического теста (BRB).
4. Оценка усталости: Шкала воздействия усталости (FIS).
5. Оценка депрессии: шкала депрессии Бека.
6. Радиологические: ядерно-магнитный резонанс (ЯМР) с контрастом и без него.
7. Общий анализ крови (с формулой и подсчетом красного, белого и тромбоцитарного ряда) и биохимия (глюкоза, липидный профиль, общий белок, альбумин, трансаминазы, КФК и ЛДГ).
8. Биомаркеры окислительного повреждения: продукты липопероксидации и карбонилированные белки плазмы.
9. Окислительно-восстановительное состояние глутатиона (глутатион (GSH), глутатиондисульфид (GSSG) и отношение GSH/GSSG).
10. Уровни нейротрофических факторов (BDNF и NGF).
11. Цитокины: TNF-альфа.
12. Исследования протеомики с «выравниванием» и дальнейшим биоинформационным анализом.

ПОПУЛЯЦИИ И ОБОСНОВАНИЕ ВЫБОРА НАТАЛИЗУМАБА В КАЧЕСТВЕ БАЗОВОГО ПРЕПАРАТА:

Анализ осуществимости будет проводиться по намерению лечить и будет включать всех пациентов, для которых у исследователей есть данные о целесообразности.

Пациентов в трех группах РРРС лечат натализумабом. Можно было бы принять решение о наборе пациентов, получавших другую фармакологическую терапию (например, алемтузумаб, являющийся более современным моноклональным антителом); однако натализумаб предлагает нам четыре преимущества:

i) Его индивидуальная непереносимость при введении (внутривенном) приводит к тому, что пациент отправляется в больницу и сдает анализ крови, что облегчает получение образца, необходимого для настоящего исследования.

ii) Это препарат, которым в настоящее время лечится большее количество пациентов с РРРС в нашей больнице, что позволяет максимально увеличить возможности набора.

iii) Что касается предыдущего пункта, рассмотрение пациентов, получающих одинаковое лечение (фармакологическое), позволяет нам гомогенизировать характеристики трех групп набранной выборки, что повышает внутреннюю и внешнюю достоверность результатов.

iv) К вышесказанному исследователи могут добавить, что натализумаб является препаратом, с которым исследовательская группа имеет наибольший опыт.

ВОЗМОЖНАЯ ПОТЕРЯ ПАЦИЕНТОВ: КРИТЕРИИ ВЫБЕРЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ И АНАЛИЗ ПРЕДПОЛАГАЕМЫХ ВЫБРОСОВ И ОТКАЗОВ:

Выход определяется как ситуация, в которой субъект, включенный в клиническое исследование, прекращает свое участие в нем до полного завершения протокола, независимо от обстоятельств, которые мотивируют прекращение. Пациенты прервут свое участие и будут исключены из клинического исследования в любой из следующих ситуаций:

i) Наличие серьезного нежелательного явления с момента набора пациента. ii) Клинические состояния пациента, препятствующие его/ее преемственности. iii) Другие причины: нарушение протокола, отсутствие сотрудничества, отзыв информированного согласия, потеря последующего наблюдения.

Дата и причина, по которой субъект прерывает свое участие в клиническом исследовании, должны быть записаны в журнале сбора данных. Монитор должен быть немедленно уведомлен об обстоятельствах прерывания, а также о том, было ли это Серьезным нежелательным явлением.

Пациент имеет полное право выйти из исследования в любое время, и любой пациент может быть исключен из исследования по любой причине, полезной для его/ее благополучия. В соответствии со стандартами Надлежащей клинической практики (GCP) всем пациентам, выбывшим из исследования до установленного срока, будет рекомендовано наилучшее альтернативное лечение.

ПЛАН ДЕЙСТВИЙ В НЕПРЕДВИДЕННЫХ ОБСТОЯТЕЛЬСТВАХ:

Это было запланировано с превентивной точки зрения. Поэтому перед началом предполагалась до 20% потеря наблюдения пациентов при расчете объема выборки.

ЭТИЧЕСКИЕ, СОЦИАЛЬНЫЕ, ЮРИДИЧЕСКИЕ И ЭКОЛОГИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ПРОЕКТА:

Предлагаемое клиническое исследование будет проводиться в соответствии с протоколом в соответствии со стандартными процедурами, установленными в участвующей больнице. Указанное испытание будет проводиться в соответствии с рекомендациями по клиническим испытаниям и оценке продуктов на этапе исследований на людях, которые содержатся в Хельсинкской декларации, рассмотренной на последующих всемирных ассамблеях (WMA, 2008 г.), и в соответствии с действующим законодательством Испании в области Клинические испытания (RD 1090/2015). Будут применяться стандарты Международной конференции по гармонизации (ICH-GCP) (CPMP/ICH/135/95). Комитет по этике клинических исследований (CEIC) Кордовы уже рассмотрел и одобрил протокол и информированное согласие в декабре 2017 года, а также завершение самого настоящего клинического исследования. Перед выполнением любой из процедур, указанных в протоколе, участвующий субъект должен подписать и поставить дату в документе об информированном согласии, утвержденном CEIC.

Чтобы гарантировать конфиденциальность данных исследования, исходные данные будут храниться в больнице, и доступ к ним будет иметь только исследователь и его/ее группа сотрудников, наблюдатель за исследованием и CEIC Кордовы, который является органом, защитит настоящее эссе. Исследователь разрешит аудиты и инспекции испанских или европейских органов здравоохранения.

Содержание журналов сбора данных и конфиденциальность данных каждого пациента будут всегда соблюдаться. Будут соблюдены соответствующие процедуры для обеспечения соблюдения положений Органического закона 15/99 от 13 декабря о защите персональных данных. Документы, созданные в ходе исследования, будут защищены от использования, не разрешенного посторонними лицами, и, следовательно, будут считаться строго конфиденциальными и не будут разглашаться другим лицам.

Примечание 1: ОПИСАНИЕ ЛЕЧЕНИЯ:

С помощью магнитного стимулятора с катушкой, расположенной в первичной моторной коре, исследователи индуцируют церебральный электрический ток, способный получить двигательный потенциал в первой тыльной межкостной кости (ЗМК) левой руки. Исследователи будут измерять мышечную стимуляцию, помещая обычные поверхностные электроды, подключенные к устройству вызванных потенциалов. Это сложный потенциал мышечного действия (PAMC), который представляет собой сумму потенциалов действия всех отдельных мышечных волокон, лежащих в основе электродов. Для этого электромиограф программируется со следующими параметрами: А) Чувствительность: 50 мкВ; B) Частотный фильтр: от 2000 кГц до 1 Гц; C) Скорость сканирования 10 мс/дел; D) Оцифрованные знаки предварительного усиления и v) Поверхностные электроды размещаются: активный в тыльном возвышении межкостной мышцы и референтный в тыльном костном выступе второго пальца.

Процедура будет зависеть от группы, к которой был отнесен пациент. В группах 2 и 3 исследователи размещают датчик на расстоянии от 8 до 3 сантиметров впереди макушки (Cz) медиально и перпендикулярно краниокаудальной оси.

Примечание 2: ДЕТАЛИ ПРОЦЕДУРЫ:

Процедура вмешательства состоит из двух этапов:

Первый шаг: ПОЛУЧЕНИЕ ПОРОГА МОТОРНЫХ ВЫЗВАННЫХ МОТОРНЫХ СВЯЗЕЙ В ПОКОЕ: Каждому пациенту, независимо от того, к какой группе он принадлежит, будет рассчитан его/ее порог вызванных двигательных импульсов в покое путем стимуляции правой моторной коры, вызывающей электромиографические ответы (ЭМГ) в покое. контралатеральные мышцы, называемые моторными вызванными потенциалами (PEM).

Второй этап: ПРОВЕДЕНИЕ ТРАНСКРАНИАЛЬНОЙ МАГНИТНОЙ СТИМУЛЯЦИИ: Для расчета двигательного порога как процентной доли того же, к которому будет применяться лечение, используется устройство «Rapid2 Magstim» (Magstim Co.®, Уитленд, Карматеншир, Уэльс), оборудованное с катушкой в ​​восемь 70 мм, будет использоваться. Выбор конкретной точки стимуляции в соматосенсорной области (SMA) будет достаточно впереди, чтобы распространение импульса не вызвало мышечное сокращение плеч, туловища и нижних конечностей. Лечение будет проводиться в течение 5 дней подряд с 3-недельным перерывом между каждой стимуляцией. Завершить период лечения продолжительностью 14 месяцев (на основании предыдущих исследований группы пациентов с РРС, получавших натализумаб). В случае группы плацебо (пациенты с РРРС, получавшие лечение натализумабом и спиралью плацебо) пациенты будут стимулироваться неактивным зондом, при этом восприятие будет неразличимым.

Стимуляцию ТМС (или введение плацебо) будут проводить каждый день в один и тот же временной интервал в течение 5 дней подряд каждые 4 недели в течение 14 месяцев.