Przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (TMS) w stwardnieniu rozsianym

Opiera się na hipotezie, że zastosowanie przezczaszkowej stymulacji magnetycznej (TMS) o częstotliwości 1 Hz lub 5 Hz u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (RRMS) implikuje działanie neuroprotekcyjne przeciwko postępowi choroby, co skutkuje poprawą kliniczną ( złagodzenie objawów podmiotowych i podmiotowych, jako bezpośrednia miara efektu terapeutycznego) oraz poprawa biochemiczna (zmniejszenie cząsteczek stresu oksydacyjnego w surowicy i reagentów ostrej fazy, jako miara pośrednia).

Wraz z tradycyjnymi technikami pomiaru wielkości biochemicznych, techniki proteomiczne umożliwiłyby identyfikację (i późniejszą walidację) cząsteczek, które są wyraźnie różne w sytuacjach stabilności-nawrotu, obecności-braku odpowiedzi terapeutycznej, lepszej-gorszej ewolucji. Cząsteczki te (pojedynczo lub biorąc pod uwagę ich właściwości razem) mogą być przydatne jako cele terapeutyczne lub przydatne biomarkery do zastosowania diagnostycznego lub prognostycznego.

Głównym celem jest wykazanie efektu terapeutycznego TMS u pacjentów z SM poprzez pomiar zmian klinicznych według Expanded Disability Status Scale (EDSS). W związku z tym szczegółowe cele to:

• Określenie konsekwencji podania TMS (1 Hertz/5 Hertz) u chorych na SM ze zwróceniem szczególnej uwagi na jego efekt kliniczny według skali MSFC (Multiple Sclerosis Functional Composite).
• Ocena wpływu zastosowania TMS (1 Hertz/5 Hertz) na zmęczenie u osób z SM według skali FIS (Fatigue Impact Scale).
• Obserwacja wpływu zastosowania TMS (1 Hertz/5 Hertz) na stopień depresji według skali Becka.
• Zbadanie wpływu TMS (Hertz/5 Hz) na zmiany poznawcze u pacjentów z SM w odniesieniu do skali BRB (Krótkiej Powtarzalnej Baterii Testu Neuropsychologicznego).
• Identyfikacja zmian wywołanych przez zastosowanie TMS (1 Hertz/5 Hertz) na neurochemicznych biomarkerach, uszkodzeniach oksydacyjnych, reagentach ostrej fazy iw zróżnicowanych profilach proteomicznych ekspresji u pacjentów dotkniętych SM.
• Ustalenie możliwych związków między badanymi parametrami a prawdopodobnymi zmianami, jakie można w nich zaobserwować po terapii TMS.

PROJEKT:

Badanie kliniczne fazy II, jednoośrodkowe, kontrolowane, randomizowane, z pojedynczą ślepą próbą. Pacjenci włączeni do badania zostaną przydzieleni zgodnie z formułą randomizacji 1:1:1, tworząc trzy grupy dla niniejszego badania: 30 pacjentów leczonych natalizumabem + biały (placebo) + 30 pacjentów leczonych natalizumabem + TMS (1 Hz) + 30 pacjentów leczonych z natalizumabem + TMS (5 Hz).

WYBÓR PRZEDMIOTU:

PRÓBKA PACJENTA DO BADANIA.- 90 pacjentów, u których zdiagnozowano RRMS, którzy spełniają wszystkie kryteria włączenia i nie spełniają żadnego z kryteriów wykluczenia określonych poniżej i na podstawie których można uzyskać klinicznie oceniane wyniki.

ZMIENNE DO BADANIA:

Pacjenci będą oceniani przez:

1. Aktywność kliniczna choroby: Rozszerzona Skala Niepełnosprawności (EDSS).
2. Kompleksowa kliniczna ocena choroby: Stwardnienie rozsiane Functional Composite (MSFC).
3. Funkcja poznawcza: krótka powtarzalna bateria testu neuropsychologicznego (BRB).
4. Ocena zmęczenia: Skala wpływu zmęczenia (FIS).
5. Ocena depresji: skala depresji Becka.
6. Radiologiczne: jądrowy rezonans magnetyczny (NMR) z kontrastem i bez.
7. Pełna morfologia krwi (ze wzorem i liczbą serii czerwonych, białych i płytek krwi) i biochemia (glukoza, profil lipidowy, białka całkowite, albumina, transaminazy, CK i LDH).
8. Biomarkery uszkodzeń oksydacyjnych: produkty lipoperoksydacji i karbonylowane białka osocza.
9. Stan redoks glutationu (glutation (GSH), dwusiarczek glutationu (GSSG) i stosunek GSH/GSSG).
10. Poziomy czynników neurotroficznych (BDNF i NGF).
11. Cytokiny: TNFalfa.
12. Badania proteomiki z "wyrównywaniem" i dalszą analizą bioinformatyczną.

POPULACJE I UZASADNIENIE WYBORU NATALIZUMABU JAKO LEKU PODSTAWOWEGO:

Analiza wykonalności zostanie przeprowadzona z zamiarem leczenia i obejmie wszystkich pacjentów, dla których badacze mają pewne dane dotyczące wykonalności.

Pacjenci w trzech grupach RRMS są leczeni natalizumabem. Można było zdecydować się na rekrutację leczonych inną terapią farmakologiczną (np. alemtuzumabem, będącym nowocześniejszym przeciwciałem monoklonalnym); jednak natalizumab oferuje nam cztery zalety:

i) Specyfika podania (dożylnego) prowadzi do skierowania pacjenta do szpitala i poddania się badaniu krwi, co ułatwia uzyskanie próbki potrzebnej w niniejszym badaniu.

ii) Jest to lek, którym obecnie leczy się w naszym szpitalu coraz większa liczba pacjentów z RRMS, co pozwala zmaksymalizować możliwości rekrutacji.

iii) W odniesieniu do poprzedniego punktu uwzględnienie pacjentów poddanych temu samemu leczeniu (farmakologicznemu) pozwala na ujednolicenie charakterystyki trzech grup rekrutowanej próby, co zwiększa wewnętrzną i zewnętrzną trafność wyników.

iv) Do powyższego badacze mogą dodać, że natalizumab jest lekiem, z którym grupa badawcza ma największe doświadczenie.

MOŻLIWA UTRATA PACJENTÓW: KRYTERIA PRZEJŚCIA NA EMERYTURĘ I ANALIZA PRZEWIDYWANYCH REZYGNACJI I REZERWACJI:

Wycofanie się jest definiowane jako sytuacja, w której podmiot objęty Badaniem Klinicznym kończy w nim swój udział przed wypełnieniem w całości protokołu, niezależnie od okoliczności uzasadniających wypowiedzenie. Pacjenci przerwą swój udział i zostaną usunięci z badania klinicznego w każdej z następujących sytuacji:

i) Obecność poważnego zdarzenia niepożądanego od czasu rekrutacji pacjenta. ii) Stan kliniczny pacjenta uniemożliwiający ciągłość. iii) Inne powody: naruszenie protokołu, brak współpracy, cofnięcie świadomej zgody, utrata obserwacji.

Data i przyczyna przerwania przez uczestnika udziału w badaniu klinicznym muszą zostać odnotowane w Notatniku Zbierania Danych. Okoliczność przerwania powinna zostać natychmiast zgłoszona monitorującemu i czy było to Poważne Zdarzenie Niepożądane.

Pacjent ma pełne prawo do opuszczenia badania w dowolnym momencie i każdy pacjent może zostać usunięty z badania z dowolnego powodu korzystnego dla jego samopoczucia. Zgodnie ze standardami Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP), wszystkim pacjentom, którzy opuszczą badanie przed wyznaczonym terminem, zostanie zaproponowana najlepsza alternatywna terapia.

PLAN AWARYJNY:

Zostało to zaplanowane z prewencyjnego punktu widzenia. Dlatego przed rozpoczęciem przy obliczaniu liczebności próby przyjęto do 20% utratę obserwacji pacjentów.

IMPLIKACJE ETYCZNE, SPOŁECZNE, PRAWNE I ŚRODOWISKOWE PROJEKTU:

Proponowane badanie kliniczne zostanie przeprowadzone zgodnie z protokołem zgodnie ze standardowymi procedurami ustalonymi w uczestniczącym szpitalu. Wspomniane badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z zaleceniami dotyczącymi badań klinicznych i oceny produktów w fazie badań na ludziach, które znajdują się w Deklaracji Helsińskiej, przeglądanej na kolejnych zgromadzeniach światowych (WMA, 2008) oraz obowiązującym hiszpańskim ustawodawstwem w zakresie Badania kliniczne (RD 1090/2015). Przestrzegane będą standardy Międzynarodowej Konferencji w sprawie Harmonizacji (ICH-GCP) (CPMP/ICH/135/95). Komisja ds. Etyki Badań Klinicznych (CEIC) w Kordobie dokonała już przeglądu i zatwierdziła protokół i świadomą zgodę w grudniu 2017 r., jak również samo zakończenie obecnego badania klinicznego. Przed wykonaniem którejkolwiek z procedur określonych w protokole, uczestnik musi podpisać i opatrzyć datą dokument świadomej zgody zatwierdzony przez CEIC.

Aby zagwarantować poufność danych z badania, oryginalne dane będą przechowywane w szpitalu i będą dostępne wyłącznie dla badacza i jego zespołu współpracowników, monitora badania i CEIC w Kordobie, czyli organu, który chroniłoby niniejszy esej. Badacz zezwoli na audyty i inspekcje hiszpańskich lub europejskich organów ds. zdrowia.

Treść notatników do gromadzenia danych i poufność danych każdego pacjenta będą zawsze respektowane. Odpowiednie procedury będą przestrzegane w celu zapewnienia zgodności z postanowieniami Ustawy Organicznej 15/99 z 13 grudnia o Ochronie Danych Osobowych. Dokumenty wygenerowane podczas badania będą chronione przed wykorzystaniem niedozwolonym przez osoby spoza dochodzenia, w związku z czym będą traktowane jako ściśle poufne i nie zostaną ujawnione innym osobom.

Uwaga 1: OPIS ZABIEGU:

Za pomocą stymulatora magnetycznego z cewką umieszczoną w pierwotnej korze ruchowej badacze indukują mózgowy prąd elektryczny, który jest w stanie uzyskać potencjał motoryczny w pierwszej grzbietowej kości międzykostnej (PID) lewej ręki. Badacze będą mierzyć stymulację mięśni poprzez umieszczanie konwencjonalnych elektrod powierzchniowych podłączonych do urządzenia z potencjałami wywołanymi. Jest to złożony potencjał czynnościowy mięśni (PAMC), który reprezentuje sumę potencjałów czynnościowych wszystkich poszczególnych włókien mięśniowych leżących pod elektrodami. W tym celu elektromiograf ma zaprogramowane następujące parametry: A) Czułość: 50 uV; B) Filtr częstotliwości: od 2000 Khz do 1 Hz; C) Szybkość skanowania 10 ms/dz; D) Cyfrowe oznaki przedamplifikacji oraz v) Elektrody powierzchniowe są umieszczone: aktywne w wypukłości mięśnia międzykostnego grzbietowego i odniesienia w wypukłościach kostnych grzbietowych drugiego palca.

Sposób postępowania będzie uzależniony od grupy, do której pacjent został przydzielony. W grupach 2 i 3 badacze będą umieszczać sondę od 8 do 3 centymetrów przed wierzchołkiem (Cz) przyśrodkowo i prostopadle do osi czaszkowo-ogonowej.

Uwaga 2: SZCZEGÓŁY PROCEDURY:

Procedura interwencji składa się z dwóch etapów:

Krok pierwszy: UZYSKANIE PROGU MOTOROWEGO WYWOŁANEGO W SPOCZYNKU: Każdy pacjent, niezależnie od przynależności do grupy, będzie miał obliczony swój próg motoryczny wywołany w spoczynku, poprzez stymulację prawej kory ruchowej, wywołując odpowiedzi elektromiograficzne (EMG) w mięśni kontralateralnych, zwanych motorycznymi potencjałami wywołanymi (PEM).

Drugi krok: PODANIE PRZEZCZASZKOWEJ STYMULACJI MAGNETYCZNEJ: Aby obliczyć próg pobudzenia jako procent tego samego, do którego należy zastosować leczenie, urządzenie „Rapid2 Magstim” (Magstim Co.®, Whitland, Carmathenshire, Walia) wyposażone z cewką w ósemce po 70 mm, zostanie użyty. Wybór konkretnego punktu stymulacji w obszarze somato-sensorycznym (SMA) będzie wystarczająco przedni, aby propagacja impulsu nie wywołała skurczu mięśni barków, tułowia i kończyn dolnych. Leczenie będzie podawane przez 5 kolejnych dni, z 3-tygodniowymi przerwami pomiędzy każdą stymulacją. Aby ukończyć okres leczenia wynoszący 14 miesięcy (na podstawie wcześniejszych badań grupy pacjentów z RRMS leczonych natalizumabem). W przypadku grupy placebo (pacjenci z RRMS leczeni natalizumabem i cewką placebo) pacjenci będą stymulowani nieaktywną sondą, a percepcja będzie nie do odróżnienia.

Stymulacja TMS (lub podawaniem placebo) będzie prowadzona codziennie w tym samym przedziale czasowym przez 5 kolejnych dni co 4 tygodnie przez okres 14 miesięcy.