Transkraniaalinen magneettistimulaatio (TMS) multippeliskleroosissa

Se perustuu hypoteesiin, että transkraniaalisen magneettisen stimulaation (TMS) käyttö 1 hertsin tai 5 hertsin taajuudella potilailla, joilla on relapsoiva-remittoiva multippeliskleroosi (RRMS), merkitsee neuroprotektiivista vaikutusta taudin etenemistä vastaan, mikä johtaa kliiniseen paranemiseen ( oireiden ja merkkien vaimeneminen terapeuttisen vaikutuksen suorina mittarina) ja biokemian paraneminen (seerumin oksidatiivisen stressin molekyylien ja akuutin vaiheen reaktanttien väheneminen epäsuorina toimenpiteinä).

Perinteisten biokemiallisten suuruusmäärien mittaustekniikoiden ohella proteomitekniikat mahdollistaisivat sellaisten molekyylien tunnistamisen (ja myöhemmän validoinnin), jotka ovat selvästi erilaisia ​​tilanteissa, joissa stabiilisuus-relapsi, terapeuttisen vasteen läsnäolo tai poissaolo tai parempi tai huonompi kehitys. Nämä molekyylit (erikseen tai niiden ominaisuudet huomioon ottaen) voisivat olla käyttökelpoisia terapeuttisina kohteina tai hyödyllisinä biomarkkereina diagnostiseen tai prognostiseen käyttöön.

Päätavoitteena on osoittaa TMS:n terapeuttinen vaikutus MS-potilailla mittaamalla kliinisiä muutoksia Expanded Disability Status Scalen (EDSS) mukaisesti. Näin ollen erityiset tavoitteet ovat:

• Selvittää TMS:n (1 Hertz/5 Hertz) annon seuraukset MS-potilailla kiinnittäen erityistä huomiota sen kliiniseen vaikutukseen MSFC-asteikon (Multiple Sclerosis Functional Composite) mukaan.
• Arvioida TMS:n (1 Hertz/5 Herts) käytön vaikutusta MS-tautia sairastavien ihmisten väsymykseen FIS-asteikon (Fatigue Impact Scale) mukaan.
• Tarkkaile TMS:n (1 Hertz/5 Hertz) vaikutusta masennusasteeseen Beckin asteikon mukaan.
• Tutkia TMS:n (Hertz/5 Hz) vaikutusta MS-potilaiden kognitiivisiin muutoksiin suhteessa BRB-asteikkoon (Brief Repeatable Battery of Neuropsychological Test).
• Tunnistaa TMS:n (1 Hertz/5 Herts) soveltamisen aiheuttamat muutokset neurokemiallisiin biomarkkereihin, oksidatiivisiin vaurioihin, akuutin faasin reaktantteihin ja differentiaalisiin ekspressioproteomiin profiileihin potilailla, joilla on MS-tauti.
• Selvittää mahdolliset yhteydet tutkittujen parametrien ja todennäköisten muutosten välillä, joita niissä voidaan havaita TMS-hoidon jälkeen.

DESIGN:

Vaiheen II kliininen tutkimus, yksikeskinen, kontrolloitu, satunnaistettu, yksisokkoutettu. Mukana olevat potilaat jaetaan 1:1:1 satunnaistuskaavan mukaan, jotka muodostavat kolme ryhmää tässä tutkimuksessa: 30 potilasta, joita hoidetaan natalitsumabilla + valkoinen (plasebo) + 30 potilasta, joita hoidetaan natalitsumabilla + TMS (1 hertsi) + 30 hoidettua potilasta natalitsumabilla + TMS:llä (5 hertsiä).

AINEIDEN VALINTA:

POTILASNÄYTE TUTKIMUKSESTA.- 90 potilasta, joilla on diagnosoitu RRMS ja jotka täyttävät kaikki sisällyttämiskriteerit ja joilla ei ole mitään alla määritellyistä poissulkemiskriteereistä, joista voidaan saada kliinisesti arvioitavia tuloksia.

TUTKITTAVAT MUUTTUJAT:

Potilaat arvioivat:

1. Taudin kliininen aktiivisuus: Expanded Disability Status Scale (EDSS).
2. Taudin kattava kliininen arviointi: MSFC (Multiple Sclerosis Functional Composite).
3. Kognitiivinen toiminto: lyhyt toistettava neuropsykologisen testin akku (BRB).
4. Väsymyksen arviointi: Fatigue Impact Scale (FIS).
5. Masennuksen arviointi: Beck-masennusasteikko.
6. Radiologinen: Ydinmagneettinen resonanssi (NMR) kontrastin kanssa ja ilman.
7. Täydellinen verenkuva (kaavalla ja punaisten, valkoisten ja verihiutalesarjojen lukumäärällä) ja biokemia (glukoosi, lipidiprofiili, kokonaisproteiinit, albumiini, transaminaasit, CK ja LDH).
8. Oksidatiivisten vaurioiden biomarkkerit: lipoperoksidaatiotuotteet ja plasman karbonyloidut proteiinit.
9. Glutationin redox-tila (glutationi (GSH), glutationidisulfidi (GSSG) ja GSH/GSSG-suhde).
10. Neurotrofisten tekijöiden (BDNF ja NGF) tasot.
11. Sytokiinit: TNFalfa.
12. Proteomiikan tutkimukset "tasauksella" ja lisäbioinformaattinen analyysi.

POULAATIOT JA NATALIZUMABIN VALINTA PERUSLÄÄKKEEN PERUSTELU:

Toteutettavuusanalyysi tehdään aikomuksena hoitaa, ja se sisältää kaikki potilaat, joista tutkijoilla on joitakin toteutettavuustietoja.

Kolmen RRMS-ryhmän potilaita hoidetaan natalitsumabilla. Olisi voitu päättää värvätä ne, joita hoidetaan toisella farmakologisella hoidolla (kuten alemtutsumabi, joka on nykyaikaisempi monoklonaalinen vasta-aine); natalitsumabilla on kuitenkin neljä etua:

i) Sen antamisen omituisuus (laskimonsisäinen) johtaa siihen, että potilas menee sairaalaan ja hänelle tehdään verianalyysi, mikä helpottaa tässä tutkimuksessa tarvittavan näytteen saamista.

ii) Se on lääke, jolla sairaalassamme hoidetaan tällä hetkellä suurempi määrä RRMS-potilaita, mikä mahdollistaa rekrytointimahdollisuuksien maksimoimisen.

iii) Mitä tulee edelliseen kohtaan, samaa (farmakologista) hoitoa saavien potilaiden huomioon ottaminen mahdollistaa rekrytoidun näytteen kolmen ryhmän ominaispiirteiden homogenisoinnin, mikä lisää tulosten sisäistä ja ulkoista validiteettia.

iv) Edellä olevaan tutkijat voivat lisätä, että natalitsumabi on lääke, josta tutkimusryhmällä on eniten kokemusta.

MAHDOLLINEN POTILASMENETTY: ELÄKKEELLE PÄÄTTYMISKRITEERIT SEKÄ ANALYYSI ODOTETUISTA POISTAMISISTA JA POISTAMISISTA:

Peruuttamisella tarkoitetaan tilannetta, jossa kliiniseen tutkimukseen kuuluva tutkittava lopettaa osallistumisensa siihen ennen kuin tutkimussuunnitelma on valmistunut kokonaisuudessaan, riippumatta lopettamiseen johtaneista olosuhteista. Potilaat keskeyttävät osallistumisensa ja heidät poistetaan kliinisestä tutkimuksesta seuraavissa tilanteissa:

i) Vakava haittatapahtuma potilaan värväyksen jälkeen. ii) Potilaan kliiniset sairaudet, jotka estävät hänen jatkuvuutensa. iii) Muut syyt: protokollan rikkominen, yhteistyön puute, tietoisen suostumuksen peruuttaminen, seurannan menettäminen.

Päivämäärä ja syy, miksi tutkittava keskeyttää osallistumisensa kliiniseen tutkimukseen, on kirjattava Tiedonkeruumuistikirjaan. Keskeytystilanne tulee ilmoittaa välittömästi monitorille ja jos kyseessä on ollut vakava haittatapahtuma.

Potilaalla on täysi oikeus poistua tutkimuksesta milloin tahansa ja jokainen potilas voidaan poistaa tutkimuksesta mistä tahansa hänen hyvinvointiaan hyödyttävästä syystä. Hyvän kliinisen käytännön (GCP) standardien mukaan kaikille potilaille, jotka lähtevät tutkimuksesta ennen suunniteltua aikaa, suositellaan parasta vaihtoehtoista hoitoa.

VALMIUSSUUNNITELMA:

Tämä on suunniteltu ennaltaehkäisevän näkökulmasta. Siksi ennen aloittamista otoskoon laskennassa oletettiin jopa 20 %:n menetyksen potilaiden seurannassa.

HANKKEIDEN EETTISET, SOSIAALISET, OIKEUDELLISET JA YMPÄRISTÖVAIKUTUKSET:

Ehdotettu kliininen tutkimus suoritetaan protokollan mukaisesti osallistuvassa sairaalassa vahvistettujen standardimenettelyjen mukaisesti. Mainittu koe suoritetaan kliinisiä kokeita ja tuotearviointia ihmistutkimusvaiheessa koskevien suositusten mukaisesti, jotka esitetään Helsingin julistuksessa, joka on tarkistettu peräkkäisissä maailmankokouksissa (WMA, 2008), sekä Espanjan nykyisen lainsäädännön mukaisesti. Kliiniset tutkimukset (RD 1090/2015). Kansainvälisen harmonisointikonferenssin (ICH-GCP) standardeja (CPMP/ICH/135/95) noudatetaan. Córdoban kliinisen tutkimuksen etiikkakomitea (CEIC) on jo tarkistanut ja hyväksynyt tutkimussuunnitelman ja tietoisen suostumuksen joulukuussa 2017 sekä itse tämän kliinisen tutkimuksen loppuun saattamisen. Ennen kuin hän suorittaa pöytäkirjassa määriteltyjä toimenpiteitä, osallistuvan henkilön on allekirjoitettava ja päivättävä CEIC:n hyväksymä tietoinen suostumusasiakirja.

Tutkimustietojen luottamuksellisuuden takaamiseksi alkuperäiset tiedot säilytetään sairaalassa, ja niihin pääsevät vain tutkija ja hänen yhteistyökumppaninsa, tutkimusmonitori ja Córdoban CEIC, joka on suojelisi tätä kirjoitusta. Tutkija sallii Espanjan tai Euroopan terveysviranomaisten auditoinnit ja tarkastukset.

Tiedonkeruumuistikirjojen sisältöä ja jokaisen potilaan tietojen luottamuksellisuutta kunnioitetaan aina. Asianmukaisia ​​menettelyjä noudatetaan henkilötietojen suojasta 13. joulukuuta annetun lain 15/99 säännösten noudattamisen varmistamiseksi. Tutkimuksen aikana syntyneet asiakirjat suojataan sellaiselta käytöltä, jota tutkimuksen ulkopuoliset henkilöt eivät salli, ja siksi niitä pidetään ehdottoman luottamuksellisina eikä niitä luovuteta muille.

Huomautus 1: HOIDON KUVAUS:

Magneettistimulaattorin avulla, jonka kela sijaitsee ensisijaisessa moottorikuoressa, tutkijat indusoivat aivosähkövirran, joka pystyy saamaan motorisen potentiaalin vasemman käden ensimmäiseen dorsaaliseen luunväliseen luuhun (PID). Tutkijat mittaavat lihasstimulaatiota asettamalla tavanomaisia ​​pintaelektrodeja, jotka on liitetty herätettyjen potentiaalien laitteeseen. Se on yhdistetty lihastoimintapotentiaali (PAMC), joka edustaa kaikkien elektrodien alla olevien yksittäisten lihaskuitujen toimintapotentiaalien summaa. Tätä varten elektromyografi ohjelmoidaan seuraavilla parametreilla: A) Herkkyys: 50 uV; B) Taajuussuodatin: 2000 Khz - 1 Hz; C) Skannausnopeus 10 ms / div; D) Digitoidut esivahvistusmerkit ja v) Pintaelektrodit sijoitetaan: aktiiviset selkäluun välisen lihaksen eminentioon ja referenssi toisen sormen selkäluun etuosaan.

Toimenpide riippuu ryhmästä, johon potilas on määrätty. Ryhmissä 2 ja 3 tutkijat sijoittavat anturin 8 - 3 senttimetriä kärjen (Cz) eteen mediaalisesti ja kohtisuoraan kraniokaudaaliseen akseliin nähden.

Huomautus 2: MENETTELYN TIEDOT:

Interventiomenettely koostuu kahdesta vaiheesta:

Ensimmäinen vaihe: MOOTTORIN ALOITTAMAN KYNNYKSEN SAATTAMINEN LOPASSA: Jokaiselle potilaalle, riippumatta siitä, mihin ryhmään he kuuluvat, lasketaan hänen kynnyksensä herätetty motoriikka levossa stimuloimalla oikeaa motorista aivokuorta, mikä herättää elektromyografisia vasteita (EMG) kontralateraaliset lihakset, joita kutsutaan motorisoiduiksi potentiaaliksi (PEM).

Toinen vaihe: TRANSKRANIAALISEN MAGNEETTISEN STIMULAATIN HALLINTA: Motiivikynnyksen laskemiseksi prosenttiosuutena siitä, johon hoito on kohdistettava, 'Rapid2 Magstim' -laite (Magstim Co.®, Whitland, Carmathenshire, Wales) on varustettu käämin kahdeksassa 70 mm, käytetään. Stimulaatiopisteen valinta somatosensorisella alueella (SMA) on riittävän anteriorinen, jotta impulssin eteneminen ei laukaise olkapäiden, vartalon ja alaraajojen lihasten supistumista. Hoitoa annetaan 5 peräkkäisenä päivänä, ja jokaisen stimulaation välillä on 3 viikon lepo. 14 kuukauden hoitojakson loppuun saattaminen (perustuen aiempien tutkimusten perusteella natalitsumabilla hoidetuilla RRMS-potilailla). Lumeryhmässä (potilaat, joilla on RRMS, joita hoidetaan natalitsumabilla ja lumekierualla) potilaita stimuloidaan inaktiivisella koettimella, jolloin havaintoa ei voida erottaa.

Stimulaatio TMS:llä (tai lumelääkkeellä) suoritetaan joka päivä samassa aikavälissä 5 peräkkäisenä päivänä 4 viikon välein 14 kuukauden ajan.