Transcranialis mágneses stimuláció (TMS) szklerózis multiplexben

Azon a hipotézisen alapul, hogy a relapszus-remittáló sclerosis multiplexben (RRMS) szenvedő betegeknél a koponyán keresztüli mágneses stimuláció (TMS) alkalmazása 1 Hertz vagy 5 Hertz frekvencián neuroprotektív hatást fejt ki a betegség progressziójával szemben, ami klinikai javulást eredményez ( a tünetek és jelek csillapítása, mint a terápiás hatás közvetlen mértéke) és a biokémiai javulás (a szérum oxidatív stressz molekulák és az akut fázis reaktánsainak csökkenése, mint közvetett intézkedés).

A biokémiai nagyságrendek mérésére szolgáló hagyományos technikák mellett a proteomikai technikák lehetővé tennék olyan molekulák azonosítását (és utólagos validálását), amelyek stabilitás-visszaesés, terápiás válasz jelenléte-hiánya, jobb-rosszabb fejlődés esetén egyértelműen különböznek egymástól. Ezek a molekulák (elkülönítve vagy jellemzőiket együttesen figyelembe véve) hasznosak lehetnek terápiás célpontokként vagy hasznos biomarkerekként diagnosztikai vagy prognosztikai használatra.

A fő cél a TMS terápiás hatásának bemutatása SM-ben szenvedő betegeknél a klinikai változások mérésével az Expanded Disability Status Scale (EDSS) szerint. Következésképpen a konkrét célok a következők:

• A TMS (1 Hertz/5 Hertz) adásának következményeinek meghatározása SM-es betegekben, különös figyelmet fordítva annak klinikai hatására az MSFC skála (Multiple Sclerosis Functional Composite) szerint.
• A TMS (1 Hertz/5 Hertz) alkalmazásának az SM-ben szenvedők fáradtságára gyakorolt ​​hatásának felmérése a FIS skála (Fatigue Impact Scale) szerint.
• Megfigyelni a TMS (1 Hertz/5 Hertz) alkalmazásának a depresszió mértékére gyakorolt ​​hatását a Beck-skála szerint.
• A TMS (Hertz/5 Hz) hatásának vizsgálata SM-ben szenvedő betegek kognitív változásaira, a BRB skálával (Brief Repeatable Battery of Neuropsychological Test) összefüggésben.
• A TMS (1 Hertz/5 Hertz) alkalmazása által kiváltott változások azonosítása neurokémiai biomarkereken, oxidatív károsodásokon, akut fázisú reaktánsokon és differenciális expressziós proteomikai profilokban SM-ben érintett betegekben.
• Feltárni a lehetséges összefüggéseket a vizsgált paraméterek és a bennük a TMS terápia után várható változások között.

TERVEZÉS:

Fázisú klinikai vizsgálat, unicentrikus, kontrollált, randomizált, egyszeri vak. A bevont betegeket az 1:1:1 arányú randomizációs képlet szerint osztják be, három csoportot alkotva ebben a vizsgálatban: 30 natalizumabbal kezelt beteg + fehér (placebo) + 30 natalizumabbal kezelt beteg + TMS (1 Hertz) + 30 kezelt beteg natalizumab + TMS (5 Hertz).

TÁRGYVÁLASZTÁS:

VIZSGÁLT BETEGMINTA.- 90 RRMS-sel diagnosztizált beteg, akik megfelelnek az összes felvételi kritériumnak, és nem mutatják be az alábbiakban meghatározott kizárási kritériumok egyikét sem, amelyekből klinikailag értékelhető eredmények nyerhetők.

TANULMÁNYOZHATÓ VÁLTOZÓK:

A betegeket a következők fogják értékelni:

1. A betegség klinikai aktivitása: Expanded Disability Status Scale (EDSS).
2. A betegség átfogó klinikai értékelése: Sclerosis Multiplex Functional Composite (MSFC).
3. Kognitív funkció: A neuropszichológiai teszt rövid, ismételhető akkumulátora (BRB).
4. A fáradtság értékelése: Fáradtsági hatás skála (FIS).
5. Depresszió értékelése: Beck depresszió skála.
6. Radiológiai: Mágneses magrezonancia (NMR) kontraszttal és anélkül.
7. Teljes vérkép (a vörös, fehér és vérlemezke sorozat képletével és számával) és biokémia (glükóz, lipidprofil, összes fehérje, albumin, transzaminázok, CK és LDH).
8. Az oxidatív károsodás biomarkerei: lipoperoxidációs termékek és plazma karbonilált fehérjék.
9. A glutation redox állapota (glutation (GSH), glutation-diszulfid (GSSG) és GSH/GSSG arány).
10. A neurotróf faktorok (BDNF és NGF) szintjei.
11. Citokinek: TNFalfa.
12. Proteomikai vizsgálatok "kiegyenlítéssel" és további bioinformatikai elemzéssel.

A NATALIZUMAB BAZÁLIS GYÓGYSZERKÉNT VÁLASZTÁSÁNAK INDOKLÁSA ÉS INDOKLÁSA:

A megvalósíthatósági elemzés a kezelési szándék alapján történik, és minden olyan beteget magában foglal, akikről a vizsgálóknak vannak megvalósíthatósági adatai.

A három RRMS-csoportba tartozó betegeket natalizumabbal kezelik. Dönthetett volna, hogy más farmakológiai terápiával (például alemtuzumabbal, mint modernebb monoklonális antitesttel) kezelteket bevonják; a natalizumab azonban négy előnnyel rendelkezik:

i) A beadás sajátossága (intravénás) oda vezet, hogy a beteg kórházba kerül és vérvizsgálaton esik át, ami megkönnyíti a jelen vizsgálatban szükséges minta beszerzését.

ii) Ez az a gyógyszer, amellyel jelenleg is nagyobb számú RRMS-es beteget kezelnek kórházunkban, ami lehetővé teszi a toborzási lehetőségek maximalizálását.

iii) Az előző pont tekintetében az azonos kezelésben (farmakológiai) kezelt betegek figyelembevétele lehetővé teszi a felvett minta három csoportjának jellemzőinek homogenizálását, ami növeli az eredmények belső és külső validitását.

iv) A fentiekhez a kutatók hozzátehetik, hogy a natalizumab az a gyógyszer, amellyel a kutatócsoport a legtöbb tapasztalattal rendelkezik.

A BETEGEK LEHETSÉGES ELVESZTÉSE: NYUGDÍJAZÁSI KRITÉRIUMOK ÉS A VÁRHATÓ VISSZAVONÁSOK ÉS ELHAGYÁSOK ELEMZÉSE:

Kilépésnek minősül az a helyzet, amikor a Klinikai Vizsgálatba bevont alany a vizsgálati eljárás teljes befejezése előtt befejezi a részvételét, függetlenül a megszüntetést motiváló körülményektől. A betegek a következő helyzetek bármelyikében megszakítják részvételüket, és eltávolítják őket a klinikai vizsgálatból:

i) Súlyos nemkívánatos esemény jelenléte a beteg felvétele óta. ii) A beteg klinikai állapota, amely megakadályozza a folytonosságát. iii) Egyéb okok: protokoll megsértése, együttműködés hiánya, tájékozott beleegyezés visszavonása, nyomon követés elvesztése.

Az Adatgyűjtési Jegyzetfüzetben rögzíteni kell azt a dátumot és okot, amely miatt az alany megszakítja a klinikai vizsgálatban való részvételét. A megszakítás körülményeit haladéktalanul értesíteni kell a monitoron, és ha ez súlyos nemkívánatos esemény volt.

A betegnek teljes joga van bármikor elhagyni a vizsgálatot, és bármely beteg eltávolítható a vizsgálatból bármilyen, a jóléte szempontjából előnyös okból. A Helyes Klinikai Gyakorlat (GCP) szabványai szerint minden olyan betegnek, aki a tervezett időpont előtt elhagyja a vizsgálatot, a legjobb alternatív kezelést javasolják.

KÉSZENLÉTI TERV:

Ezt megelőző szempontból tervezték. Ezért a mintanagyság kiszámításánál a kezdés előtt akár 20%-os betegkövetési veszteséget is feltételeztünk.

A PROJEKT ETIKAI, SZOCIÁLIS, JOGI ÉS KÖRNYEZETVÉDELMI VONATKOZÁSAI:

A javasolt klinikai vizsgálatot a protokollnak megfelelően, a részt vevő kórházban megállapított szabványos eljárásokat követve hajtják végre. Az említett kísérletet a humán kutatási fázisban a klinikai vizsgálatokra és a termékértékelésre vonatkozó ajánlások szerint hajtják végre, amelyek az egymást követő világgyűléseken felülvizsgált Helsinki Nyilatkozatban (WMA, 2008), valamint a jelenlegi spanyol jogszabályokban találhatók. Klinikai vizsgálatok (RD 1090/2015). A Nemzetközi Harmonizációs Konferencia (ICH-GCP) szabványait (CPMP/ICH/135/95) követik. A Córdoba Klinikai Kutatási Etikai Bizottsága (CEIC) 2017 decemberében már felülvizsgálta és jóváhagyta a protokollt és a tájékoztatáson alapuló beleegyezést, valamint magát a jelen klinikai vizsgálatot. A jegyzőkönyvben meghatározott eljárások bármelyikének elvégzése előtt a résztvevő alanynak alá kell írnia és dátummal kell ellátnia a CEIC által jóváhagyott, tájékozott beleegyező dokumentumot.

A vizsgálati adatok titkosságának garantálása érdekében az eredeti adatokat a kórházban tárolják, és csak a kutató és munkatársai, a vizsgálati monitor és a córdobai CEIC férhet hozzá. védené a jelen esszét. A kutató lehetővé teszi a spanyol vagy az európai egészségügyi hatóságok auditjait és vizsgálatait.

Az adatgyűjtési jegyzetfüzetek tartalmát és az egyes betegek adatainak bizalmas kezelését mindenkor tiszteletben tartják. Megfelelő eljárásokat kell követni a személyes adatok védelméről szóló, december 13-i 15/99. sz. szerves törvény rendelkezéseinek betartása érdekében. A vizsgálat során keletkezett dokumentumokat védjük a vizsgálaton kívüli személyek által nem engedélyezett felhasználástól, ezért szigorúan bizalmasnak tekintjük, és nem adjuk ki másoknak.

1. megjegyzés: A KEZELÉS LEÍRÁSA:

A primer motoros kéregben elhelyezett tekercses mágneses stimulátor segítségével a vizsgálók olyan agyi elektromos áramot indukálnak, amely a bal kéz első dorsalis interosseous csontjában (PID) képes motoros potenciál elérésére. A kutatók az izomstimulációt úgy fogják mérni, hogy hagyományos felületi elektródákat helyeznek egy kiváltott potenciállal rendelkező eszközhöz. Ez egy összetett izomműködési potenciál (PAMC), amely az elektródák mögötti összes izomrost akciós potenciáljának összegét jelenti. Ehhez az elektromiográf a következő paraméterekkel van programozva: A) Érzékenység: 50 uV; B) Frekvenciaszűrő: 2000 Khz és 1 Hz között; C) Pásztázási sebesség 10 ms / div; D) Digitalizált előerősítési jelek, és v) Felületi elektródák kerülnek elhelyezésre: aktívak a háti csontközti izom eminenciájában és referencia a második ujj háti csontos kiemelkedésében.

Az eljárás attól függ, hogy a beteg melyik csoportba került. A 2. és 3. csoportban a vizsgálók a szondát 8-3 centiméterrel a csúcs (Cz) előtt mediálisan és a craniocaudalis tengelyre merőlegesen helyezik el.

2. megjegyzés: AZ ELJÁRÁS RÉSZLETEI:

A beavatkozási eljárás két lépésből áll:

Első lépés: A MOTOROS KIKELT KÜSZÖBÉSZ ELÉRÉSE NYUGALOMBAN: Minden betegnek, függetlenül attól, hogy melyik csoporthoz tartozik, a jobb motoros kéreg stimulálásával számítják ki nyugalmi állapotban kiváltott motoros küszöbértékét, ami elektromiográfiás válaszokat (EMG) idéz elő. az ellenoldali izmok, úgynevezett motoros kiváltott potenciálok (PEM).

Második lépés: A TRANSZKRÁNIÁLIS MÁGNESES STIMULÁCIÓ BEADÁSA: A motivációs küszöb kiszámításához annak százalékában, amelyre a kezelést alkalmazni kell, egy „Rapid2 Magstim” készülék (Magstim Co.®, Whitland, Carmathenshire, Wales) van felszerelve. 70 mm-es 8-ban tekercssel, kerül felhasználásra. A szomato-szenzoros területen (SMA) a specifikus stimulációs pont kiválasztása kellően elölről történik ahhoz, hogy az impulzus továbbterjedése ne váltsa ki a vállak, a törzs és az alsó végtagok izomösszehúzódását. A kezelést 5 egymást követő napon adják be, az egyes stimulációk között 3 hét szünettel. 14 hónapos kezelési időszak befejezése (a csoport korábbi, natalizumabbal kezelt RRMS-betegeken végzett vizsgálatai alapján). A placebo csoport esetében (natalizumabbal és placebóval kezelt RRMS-ben szenvedő betegek) a betegeket inaktív szondával stimulálják, az észlelés megkülönböztethetetlen.

A TMS-sel (vagy placebóval) végzett stimulációt minden nap ugyanabban az idősávban hajtják végre, 5 egymást követő napon, 4 hetente, 14 hónapon keresztül.