MCT 돌연변이(Allan-Herndon-Dudley Syndrome) 소아의 글리세롤-페닐부티레이트 치료

1. 소개 및 근거

   갑상선 호르몬(TH)은 거의 모든 조직의 발달과 대사 상태에 매우 중요합니다. TH 신호는 다음을 통해 프로호르몬 티록신(T4)이 수용체 활성 3,3',5-트리요오도티로닌(T3) 또는 수용체 비활성 3,3',5'-트리요오도티로닌(rT3)으로 세포 내 전환됨으로써 조직 수준에서 조절됩니다. deiodinases. T3 수용체는 핵에 위치하기 때문에 원형질막을 통한 TH 수송은 TH 대사 및 작용 모두에 필요합니다. 이 과정은 TH 수송체에 의해 촉진되며, 그 중 가장 특이적인 것은 염색체 X에 위치한 SLC16A2 유전자에 의해 암호화되는 모노카르복실레이트 수송체 8(MCT8)입니다. MCT8은 여러 조직, 특히 뇌에서 TH의 수송에 중요합니다. 남성에서 MCT8의 반접합 돌연변이는 비정상적인 TH 수준을 동반하는 심각한 신경 발달 장애인 Allan-Herndon-Dudley 증후군(AHDS)을 유발합니다.

   신경학적 표현형은 생후 처음 몇 개월부터 시작되는 심각한 신경발달 지연을 특징으로 합니다. 처음에는 AHDS 환자도 말초 근육긴장저하증이 있지만 이는 대개 경직성 사지 마비로 진행됩니다. AHDS 환자의 뇌 MRI는 지연된 수초화를 보여줍니다.

   AHDS의 현저한 임상 스펙트럼은 아마도 MCT8-발현 뉴런의 T3 항목의 결함과 특정 뇌 영역에서 TH의 결핍에서 파생되었을 것입니다. AHDS 환자의 내분비 프로파일은 약간 낮은 T4, 높은 T3(일반적으로 상한의 두 배 이상) 및 정상 또는 약간 상승된 TSH를 특징으로 합니다. 상승된 혈청 T3 수치는 MCT8이 TH 수송에 중요하지 않은 말초 조직에 독성이 있어 저체중, 빈맥, 불면증 및 근육 소모와 같은 갑상선 기능 항진 증상을 초래합니다. 이 말초 표현형은 나이가 들면서 진행됩니다.

   현재 AHDS 환자에게 효과적인 치료법은 없습니다. 지난 10년 동안 주요 연구 노력은 MCT8에 의존하지 않지만 대체 막 수송체를 통해 중추 신경계(CNS) 뉴런에 들어갈 수 있는 갑상선 자극제에 집중되었습니다. T3 아날로그 3,5-diiodothyropropionic acid(DITPA)를 사용한 Mct8 KO 마우스에 대한 연구는 뇌에서 T3 유사 효과와 말초 조직의 갑상선 독성 상태를 약화시키는 혈청 T3 수준의 감소를 보여주었습니다. 그러나 마우스 모델이 AHDS에 전형적인 갑상선 기능 프로필을 모방하더라도 정상적인 신경학적 발달을 가지고 있음을 강조해야 합니다. 이 연구는 4명의 AHDS 환자에 대한 연구를 촉발했습니다. DITPA 치료는 T3 및 TSH의 상승된 혈청 수준을 정상화한 반면, T4 및 rT3 수준은 정상 하한 범위로 증가했습니다. 신경 발달 기능이나 환자의 말초 표현형에는 개선이 없었습니다. DITPA 치료의 제한된 효과에 따라 대체 thyromimetic agent인 tetraiodothyroacetic acid(Triac [Tiratricol,Téatrois])가 제안되었습니다. The Lancet Diabetes and Endocrinology(2019)에 발표된 다기관 국제 연구 보고서에서 Triac의 용량 일정을 늘리면 T3 수준이 정상 범위로 감소하고 T4 및 TSH도 유사하게 감소했습니다. 그러나 운동 및 인지 능력의 향상은 관찰되지 않았습니다.

   지난 몇 년 동안 화학 샤페론을 사용하여 다른 잠재적 치료 접근 방식이 제안되었습니다. 샤페론은 잘못 접힌 단백질의 안정성을 변경하고 세포막으로의 트래피킹을 개선할 수 있는 분자입니다. 여러 체외 연구에서 화학 샤페론 페닐부티르산 나트륨(PB)이 다양한 병원성 MCT8 돌연변이체의 단백질 발현 및 T3 수송 기능을 구제할 수 있음이 밝혀졌습니다. PB는 주로 글리세롤-페닐부티레이트(GPB)의 형태로 고암모니아혈증을 줄이기 위해 요소 주기 장애가 있는 환자에게 일상적으로 사용됩니다.

   연구자들은 비정상적인 TH 프로필에 대한 GPB의 효과, TH의 말초 갑상선 독성 효과 및 MCT8 확인 돌연변이가 있는 AHDS 환자의 신경 발달 상태를 평가하기 위해 치료 연구를 수행하는 것을 목표로 합니다.

2. 목표

이 연구는 비정상적인 TH 프로파일, TH의 말초 갑상선 독성 효과 및 MCT8 확인 돌연변이가 있는 AHDS 환자의 신경 발달 상태에 대한 GPB의 효과를 결정할 것입니다.

기본 목표:

1) T3 및 기타 TH 수준의 혈청 수준에 대한 GPB 처리의 효과를 평가하기 위함.

보조 목표:

1. AHDS 환자의 혈액학적 및 생화학적 매개변수에 대한 GPB의 효과를 확인하고 치료의 부작용을 인식합니다.
2. 말초 조직에서 T3 관련 갑상선 기능 항진 상태에 대한 GPB의 효과를 확인합니다.
3. GPB 치료가 환자의 신경 발달 상태에 미치는 영향을 확인합니다.

3. 연구 설계

연구자들은 유전적으로 확인된 MCT8 돌연변이가 있는 최대 6개의 AHDS에서 치료 전향적 연구를 수행할 것입니다. 피험자는 우리 클리닉 및 협력 클리닉에서 모집됩니다. 참여하는 모든 환자는 최대 4개월 동안 개별화된 용량 증량 방식으로 임상시험용 글리세올-페니부투레이트(GPB) 치료를 받게 됩니다. 대조군이나 맹검은 없을 것입니다.

연구 인구

1. 인구 유전적으로 확인된 MCT8 돌연변이를 가진 AHDS 환자는 우리 클리닉(The Pediatric Endocrinology Unit, Kaplan Medical Center, Rehovot, Israel) 및 협력 클리닉에서 모집될 것입니다.
2. 포함 기준 특징적인 임상적 표현형이 있고 MCT8 유전자 SLC16A2에서 유전적으로 확인된 돌연변이가 있는 AHDS.

3. 제외 기준

   • 연구 약물 GPB per-os를 받을 수 없음(위절개술이 없는 경우)
   • GPB에 대한 알려진 금기 사항
   • MCT8 유전자에 확인된 돌연변이가 없는 AHDS 환자

피험자의 치료

1. 조사 제품/치료 조사 의약 제품의 이름: 글리세롤 페닐부티레이트[GPB](Ravicti 경구액 1.1gr/1ml; 제조사 Horizon Pharma USA).

2. GPB의 용량은 요소 순환 장애가 있는 어린이에게 사용되는 용량을 따릅니다.

   초기 용량은 5.0gr(4.5ml)/제곱미터를 하루 세 번으로 나눈 값입니다.

   정상 혈청 T3 수준에 도달할 때까지 증가하는 일정 용량의 GPB가 사용됩니다. 다음 조건 중 하나에 도달하면 증량을 중단합니다. 1. 임상적으로 유의한 부작용 2. PAA 혈청 독성 역치 500μg/ml에 도달 3. 요소 순환 장애에 사용되는 GPB의 최대 용량에 도달 : 12.4gr(11.2ml)/제곱미터를 1일 3회로 나눈 것. 최대 일일 복용량은 19.0gr(17.5ml)을 초과해서는 안 됩니다.

   GPB 용량이 혈청 암모니아 수치에 의해 적정되는 요소 순환 장애와 달리 AHDS 환자의 암모니아 수치는 정상 범위 내에 있으므로 적정은 신경 독성과 관련된 GPB의 파생물인 혈청 내 PAA 측정을 기반으로 해야 합니다. 고농도에서.

3. GPB Phenylbutirate의 안전성 프로파일은 췌장 리파제에 의해 페닐부티르산(PBA)으로 가수분해되는 프리드러그입니다. 간에서 1단계 대사 후, PBA는 약물의 활성 대사산물인 페닐아세트산(PAA)으로 베타 산화됩니다. 그런 다음 PAA는 간과 신장에서 페닐아세틸글루타민(PAGN)으로 접합되어 소변으로 분비됩니다.

   Sodium phenylbutirate(NaPB)는 요소 순환 장애로 인한 고암모니아혈증 환자에게 현재 사용되고 있습니다. GPB(glycerol phenylbutirate)는 phenybutirate 나트륨과 달리 맛과 냄새가 없고 맛이 좋아 치료용으로 선호된다. 두 유도체 간의 역가 비율은 NaPB x 0.86 = GPB입니다. 요소 순환 장애가 있는 아동의 GPB에 대한 폭넓은 경험을 바탕으로 우리는 이 제품을 요소 순환 장애의 치료 범위에 따라 용량을 증량하여 연구에 사용할 것입니다.

   안전성 프로파일은 건강한 성인과 간경변증 환자에서 평가되었습니다. GPB 단일 용량의 부작용은 24명의 건강한 개인에서 평가되었고 8명의 건강한 개인과 24명의 간경변증 환자에서 여러 용량의 효과가 평가되었습니다. NaPB와 비교하여 GPB의 대사물의 최대 농도는 더 낮았고 나중에 나타났습니다. PAGN으로의 분해는 더 느렸습니다(소변에서 측정). 건강한 개인과 간경변 환자의 PAGN으로의 분해는 비슷했습니다. 이 연구에서 보고된 부작용은 현기증, 두통 및 메스꺼움이었습니다. 혈액학적 및 생화학적 매개변수(간 기능 검사 포함) 및 응고 인자는 정상 범위 내에 있었습니다. 유사하게, EKG에 큰 변화가 기록되지 않았습니다. PAA는 신경독성 효과가 있는 GPB 유래 대사산물이기 때문에 PAA의 독성 수준을 계산한 결과 본 연구에서 관찰된 PAA의 최대 혈청 농도보다 훨씬 높은 것으로 나타났습니다.

4. 부작용

흔한:

피부 : 발진(10%) 식욕감퇴(7%) 위장관 : 설사(10%), 구토(7%), 복통, 고창, 소화불량 신경계 : 현기증(10%), 두통(10%), 허약( 7%)

극심한:

신경독성(어지러움, 진경제, 미각이상증. 이러한 부작용은 혈청 내 높은 수준의 PAA와 관련하여 보고되었습니다.

신진대사:

분지쇄 아미노산 수치 감소: 류신, 이소류신, 발린

연구 프로토콜

1. 최소 4주의 세척 시간(Triac, DITPA 또는 TH와 같은 약물 없이)이 연구 시작에 앞서게 됩니다.

   연구에는 4개월에 걸쳐 세 번의 진료소 방문이 있습니다.

   초기 방문, 2개월, 4개월(최종 방문)

2. 방문할 때마다 다음 측정 및 테스트가 수행됩니다.

   인체측정학적 측정: 신장, 체중, 혈압, 맥박, 머리 둘레 신경학적 평가: 과다반사, 원시 반사 및 긴장항진의 존재를 평가하기 위해 신경학적 검사가 전개될 것입니다.

   과반사증은 양쪽 이두박근, 삼두근, 슬개골 및 발목 힘줄 반사에 의해 평가되고 사전 정의된 척도 원시 반사: 다음 원시 반사가 평가됩니다: 미간 반사, 주둥이, 빨기, 잡기 및 손바닥 반사.

   과긴장증은 상지(팔꿈치)와 하지(무릎) 양쪽에서 수정된 Ashworth 척도를 사용하여 측정하고 0(근긴장도 증가 없음)에서 4(굴곡 및 신전 둘 다 강직)까지의 척도로 점수를 매깁니다. Hypertonia는 신체 ​​양쪽의 적어도 한 위치에서 >2의 점수로 정의됩니다.

   심박수에 대한 심전도, PR 길이, QRS 길이, QT 보정값

   혈액 검사:

   CBC(전혈구수) 화학: Na, K, ALT, AST, LDH, 알칼리성 포스파타제, GGT, 요소, 크레아티닌, 총 단백질, 알부민, 요산, 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, 트리글리세리드, 칼슘, 인산염 , 포도당, CPK 성 호르몬 결합 글로불린(SHBG) 암모니아 갑상선 기능 검사: TSH, 유리 T4(FT4), 총 T4(TT4), 유리 T3(FT3), 티로글로불린 혈청 아미노산 프로필 페닐아세테이트의 혈청 수준(질량 분석법)

3. 다음 측정은 첫 번째 및 마지막 방문에서만 수행됩니다.

   대운동 기능 측정(GMFM) 점수표(GMFM-88) Bayley 유아 발달 척도(BSID) III 부모를 위한 적응형 행동 평가 시스템 II(ABAS)

4. 약물 책임: 연구 약물 이동 기록은 책임 목적으로 유지됩니다. 각 방문에서 환자의 법적 보호자는 연구 약물의 빈 캔이 될 것입니다. 빈 캔의 개수가 기록됩니다.
5. 부작용: 방문할 때마다 모든 부작용에 대한 검토가 기록됩니다. 또한 법적 보호자는 연구 약물의 모든 부작용 목록을 받고 클리닉 방문 사이의 날짜 및 시간별로 부작용을 기록합니다.