Glycerol-phenylbutyratbehandling hos børn med MCT-mutation (Allan-Herndon-Dudleys syndrom)

1. Indledning og begrundelse

   Skjoldbruskkirtelhormon (TH) er afgørende for udviklingen og metaboliske tilstand af stort set alle væv. TH-signalering reguleres på vævsniveau ved intracellulær omdannelse af prohormonet thyroxin (T4) til receptoraktivt 3,3',5-trijodthyronin (T3) eller receptorinaktivt 3,3',5'-trijodthyronin (rT3) vha. deiodinaser. Da T3-receptorer er placeret i kernen, er TH-transport over plasmamembranen nødvendig for både TH-metabolisme og -virkning. Denne proces lettes af TH-transportører, hvoraf den mest specifikke er monocarboxylattransporter 8 (MCT8), som er kodet af SLC16A2-genet placeret ved kromosom X. MCT8 er kritisk for transporten af ​​TH i en række væv, især hjernen. Hemizygote mutationer af MCT8 hos mænd forårsager Allan-Herndon-Dudley-syndromet (AHDS), en alvorlig neuro-udviklingsforstyrrelse, der er ledsaget af unormale TH-niveauer.

   Den neurologiske fænotype er karakteriseret ved alvorlig neuroudviklingsretardering, der starter i de første par måneder af livet. I starten har AHDS-patienter også perifer hypotoni, men dette udvikler sig normalt til spastisk quadriplegi. Hjerne-MR af AHDS-patienter viser forsinket myelinisering.

   Det bemærkelsesværdige kliniske spektrum af AHDS er sandsynligvis afledt af defekten i T3-indgang i MCT8-udtrykkende neuroner og dermed fratagelse af TH i specifikke hjerneregioner. Den endokrine profil hos patienter med AHDS er karakteriseret ved moderat lav T4, høj T3 (normalt mere end det dobbelte af den øvre grænse) og normal eller let forhøjet TSH. De forhøjede T3-niveauer i serum er toksiske for perifere væv, hvori MCT8 ikke er vigtig for TH-transport, hvilket resulterer i hyperthyreoideasymptomer såsom lav kropsvægt, takykardi, søvnløshed og muskelsvind. Denne perifere fænotype er progressiv med alderen.

   I øjeblikket er der ingen effektiv behandling tilgængelig for AHDS-patienter. I løbet af det sidste årti har den vigtigste forskningsindsats fokuseret på thyromimetiske midler, der ikke er afhængige af MCT8, men som kan trænge ind i centralnervesystemets (CNS) neuroner gennem alternative membrantransportører. Undersøgelser i Mct8 KO-mus med T3-analogen 3,5-diiodothyropropionsyre (DITPA) viste T3-lignende effekter i hjernen og et fald i serum-T3-niveauer, hvilket svækkede den thyrotoksiske tilstand af perifert væv. Det skal dog understreges, at selvom musemodellen efterligner den skjoldbruskkirtelfunktionsprofil, der er typisk for AHDS, har den normal neurologisk udvikling. Denne undersøgelse foranledigede en undersøgelse i 4 AHDS-patienter. DITPA-behandling normaliserede de forhøjede serumniveauer af T3 og TSH, mens T4- og rT3-niveauer blev øget til normalt lavere område. Der var hverken forbedring i neuroudviklingsfunktioner eller i patienternes perifere fænotype. Efter de begrænsede virkninger af DITPA-behandling blev et alternativt thyromimetikum foreslået: tetraiodothyroeddikesyre (Triac [Tiratricol, Téatrois]). I en rapport af internationale multicenterundersøgelser offentliggjort i The lancet Diabetes and Endocrinology (2019), gav eskalerende dosisplan af Triac reducerede niveauer af T3 til det normale område og lignende reduktion i T4 og TSH. Alligevel blev der ikke observeret nogen forbedring af motoriske og kognitive færdigheder.

   I løbet af de sidste par år blev en anden potentiel terapeutisk tilgang foreslået ved at bruge kemiske chaperoner. Chaperonerne er molekyler, der er i stand til at ændre stabiliteten af ​​fejlfoldede proteiner og forbedre transporten til cellemembranen. Adskillige in vitro undersøgelser har vist, at den kemiske chaperon natriumphenylbutyrat (PB) var i stand til at redde proteinekspression og T3-transportfunktionen af ​​forskellige patogene MCT8 mutanter. PB bruges rutinemæssigt til patienter med urinstofcyklusforstyrrelser med det formål at reducere deres hyperammonæmi, hovedsageligt i form af glycerol-phenylbutyrat (GPB), en mere velsmagende version af lægemidlet.

   Efterforskerne sigter mod at udføre en terapeutisk undersøgelse for at evaluere effekten af ​​GPB på den unormale TH-profil, den perifere thyrotoksiske effekt af TH og neuroudviklingsstatus for AHDS-patienter med MCT8-bekræftede mutationer.

2. Mål

Studiet vil bestemme effekten af ​​GPB på den unormale TH-profil, den perifere thyrotoksiske effekt af TH og neuroudviklingsstatus for AHDS-patienter med MCT8-bekræftede mutationer.

Primært mål:

1) At evaluere effekten af ​​GPB-behandling på serumniveauer af T3 og andre TH-niveauer.

Sekundært mål:

1. At bestemme effekten af ​​GPB på hæmatologiske og biokemiske parametre hos AHDS-patienter og at genkende bivirkninger af behandlingen.
2. For at bestemme effekten af ​​GPB på T3-associeret hyperthyroid tilstand i perifere væv.
3. At bestemme virkningerne af GPB-behandling på patienternes neuroudviklingsstatus.

3. Studiedesign

Efterforskerne vil udføre et terapeutisk prospektivt studie i op til 6 AHDS med genetisk bekræftet MCT8-mutation. Forsøgspersoner vil blive rekrutteret i vores klinik og samarbejdsklinikker. Alle deltagende patienter vil modtage undersøgelsesbehandlingen glyceol-phenybuturat (GPB) i et individualiseret dosis-eskaleringsskema i op til 4 måneder. Der vil ikke være nogen kontrolgruppe eller blinding.

Studiepopulation

1. Population AHDS-patienter med genetisk bekræftede MCT8-mutationer vil blive rekrutteret i vores klinik (The Pediatric Endocrinology Unit, Kaplan Medical Center, Rehovot, Israel) og samarbejdsklinikker.
2. Inklusionskriterier AHDS med karakteristisk klinisk fænotype og med genetisk bekræftet mutation i MCT8-genet SLC16A2.

3. Eksklusionskriterier

   • Manglende evne til at få undersøgelsesmedicinen GPB per-os (i tilfælde uden gastrotstomi)
   • Kendt kontraindikation for GPB
   • Patienter med AHDS, men uden bekræftet mutation i MCT8-genet

Behandling af emner

1. Undersøgelsesprodukt/-behandling Navn på undersøgelseslægemidlet: Glycerolphenylbutirat [GPB] (Ravicti oral væske 1,1 gr/1 ml; producent Horizon Pharma USA).

2. Dosering af GPB vil følge doseringen i brug for børn med urinstofcyklusforstyrrelse.

   Startdosis vil være 5,0 gr (4,5 ml)/m2 divideret med tre gange om dagen.

   En eskalerende skemadosis af GPB vil blive brugt, indtil normale serum-T3-niveauer er nået. Dosisforøgelsen vil blive standset, hvis en af ​​følgende tilstande nås: 1. Klinisk signifikante bivirkninger 2. At nå PAA-serumtoksisk tærskel på 500 µg/ml 3. Den maksimale dosis af GPB, der er i brug ved urinstofcyklusforstyrrelser, nås : 12,4 gr (11,2 ml)/ kvadratmeter divideret med tre gange om dagen. Den maksimale daglige dosis bør ikke være over 19,0 gr (17,5 ml).

   I modsætning til urinstofcykluslidelse, hvor GPB-dosis titreres af serumammoniakniveauerne, er ammoniakniveauerne hos AHDS-patienter inden for normale grænser, derfor bør titreringen baseres på måling af PAA i serumet, et derivat af GPB, der er forbundet med neurotoksicitet ved høje koncentrationer.

3. Sikkerhedsprofil for GPB Phenylbutirate er et prælægemiddel, der undergår hydrolyse af bugspytkirtellipaser til phenylsmørsyre (PBA). Efter første fase metabolisme i leveren gennemgår PBA beta-oxidation til phenyleddikesyre (PAA), den aktive metabolit af lægemidlet. PAA gennemgår derefter konjugering i leveren og nyren til phenylacetylglutamin (PAGN) og udskilles i urinen.

   Natriumphenylbutirat (NaPB) er i øjeblikket i brug til patienter med hyperammonæmi på grund af urinstofcyklusforstyrrelser. I modsætning til natriumphenybutirat mangler glycerolphenylbutiratet (GPB) smag og lugt og er mere velsmagende, derfor foretrækkes det til terapeutisk brug. Styrkeforholdet mellem de to derivater er: NaPB x 0,86 = GPB. Baseret på den brede erfaring med GPB hos børn med urinstofcyklusforstyrrelse, vil vi bruge dette produkt i undersøgelsen, med eskalerende dosis, der følger det terapeutiske område i urinstofcyklusforstyrrelser.

   Sikkerhedsprofilen blev evalueret hos raske voksne og hos patienter med cirrhose. Bivirkningerne af en enkelt dosis GPB blev evalueret hos 24 raske personer og effekten af ​​flere doser hos 8 raske personer og 24 patienter med skrumpelever. Sammenlignet med NaPB var de maksimale koncentrationer af metabolitterne af GPB lavere og dukkede op senere. Nedbrydningen til PAGN var langsommere (målt i urin). Nedbrydningen til PAGN hos raske individer og patienter med cirrose var ens. Bivirkninger, der blev rapporteret i denne undersøgelse, var svimmelhed, hovedpine og kvalme. Hæmatologiske og biokemiske parametre (inklusive leverfunktionstests) og koagulationsfaktorer var inden for normale grænser. Tilsvarende blev der ikke registreret væsentlige ændringer i EKG. Da PAA er en GPB-afledt metabolit med neurotoksisk virkning, blev det toksiske niveau af PAA beregnet og fundet at være meget højere end den maksimale serumkoncentration af PAA observeret i denne undersøgelse.

4. Bivirkninger

Almindelige:

Hud: udslæt (10%) Nedsat appetit (7%) Mave-tarmkanalen: diarré (10%), opkastning (7%), mavesmerter, flatulens, dyspepsi Neurologi: Svimmelhed (10%), hovedpine (10%), svaghed ( 7 %)

Alvorlig:

Neurotoksicitet (svimmelhed, hypaucusis, dygeusi. Disse bivirkninger blev rapporteret i forbindelse med høje niveauer af PAA i serum

Metabolisk:

Reducerede niveauer af forgrenede aminosyrer: leucin, isoleucin, valin

Studieprotokol

1. En udvaskningstid på mindst 4 uger (uden nogen form for medicin såsom Triac, DITPA eller TH) vil gå forud for påbegyndelsen af ​​undersøgelsen.

   Der er tre klinikbesøg i undersøgelsen over 4 måneder:

   Startbesøg, 2 måneder, 4 måneder (sidste besøg)

2. Følgende målinger og test vil blive udført ved hvert besøg:

   Antropometriske målinger: højde, vægt, blodtryk, puls, hovedomkreds Neurologisk evaluering: En neurologisk undersøgelse vil blive indsat for at vurdere tilstedeværelsen af ​​hyperrefleksi, primitive reflekser og hypertoni.

   Hyperrefleksi vil blive vurderet af biceps-, triceps-, patella- og ankelsenereflekser på begge sider og bedømt på foruddefineret skala Primitive reflekser: Følgende primitive reflekser vil blive evalueret: glabellar, tryne, sutte, greb og palmomental refleks.

   Hypertoni vil blive målt ved hjælp af den modificerede Ashworth-skala i øvre (albue) og nedre (knæ) ekstremiteter på begge sider og scores på en skala fra 0 (ingen stigning i muskeltonus) til 4 (stivhed i både fleksion og ekstension). Hypertoni vil blive defineret som en score på >2 på mindst ét ​​sted på begge sider af kroppen.

   Elektrokardiogram for hjertefrekvens, PR-længde, QRS-længde, QT-korrigeret værdi

   Blodprøver:

   CBC (komplet blodtælling) Kemi: Na, K, ALT, AST, LDH, Alkalisk fosfatase, GGT, urinstof, kreatinin, totalt protein, albumin, urinsyre, kolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol, triglycerider, calcium, fosfat , glukose, CPK Kønshormonbindende globulin (SHBG) Ammoniak Skjoldbruskkirtelfunktionstest: TSH, fri T4 (FT4), total T4 (TT4), fri T3 (FT3), thyroglobulin Serumaminosyreprofil Serumniveauer af phenylacetat (ved massespektrometri)

3. Følgende målinger udføres kun i det første og sidste besøg:

   Bruttomotorisk funktionsmål (GMFM) scoreark (GMFM-88) Bayley-skalaer for spædbørns udvikling (BSID) III Adaptivt adfærdsvurderingssystem II (ABAS) for forældre

4. Narkotikaansvar: Der vil blive vedligeholdt en registrering af bevægelse af stoffer i undersøgelsen af ​​ansvarlighedsformål. I hvert besøg vil den juridiske værge for patienterne være de tomme dåser med undersøgelseslægemidlet. Antallet af tomme dåser vil blive registreret.
5. Bivirkninger: Ved hvert besøg vil der blive registreret en gennemgang af alle bivirkninger. Derudover vil de juridiske værger modtage en liste over alle uønskede virkninger af undersøgelsesmidlet og vil registrere bivirkninger efter dag og time mellem klinikbesøgene.