MCT 変異（アラン・ハーンドン・ダドリー症候群）の小児におけるグリセロール-フェニルブチレート治療

1. 導入と根拠

   甲状腺ホルモン (TH) は、実質的にすべての組織の発生と代謝状態にとって重要です。 TH シグナル伝達は、プロホルモンであるチロキシン (T4) から受容体活性 3,3',5-トリヨードチロニン (T3) または受容体不活性 3,3',5'-トリヨードチロニン (rT3) への細胞内変換によって組織レベルで調節されます。脱ヨウ素。 T3 受容体は核内にあるため、細胞膜を通過する TH 輸送は、TH 代謝と作用の両方に必要です。 このプロセスは、TH トランスポーターによって促進されます。その中で最も特異的なのは、染色体 X に位置する SLC16A2 遺伝子によってコードされるモノカルボキシレート トランスポーター 8 (MCT8) です。 MCT8 は、多くの組織、特に脳における TH の輸送に重要です。 男性における MCT8 のヘミ接合変異は、異常な TH レベルを伴う重度の神経発達障害であるアラン-ハーンドン-ダドリー症候群 (AHDS) を引き起こします。

   神経学的表現型は、生後数ヶ月で始まる重度の神経発達遅滞を特徴としています。 当初、AHDS 患者は末梢筋緊張低下も見られますが、通常、これは痙性四肢麻痺に進行します。 AHDS 患者の脳 MRI は、髄鞘形成の遅延を示しています。

   AHDS の顕著な臨床スペクトルは、おそらく MCT8 発現ニューロンの T3 エントリの欠陥、したがって特定の脳領域での TH の剥奪に由来します。 AHDS患者の内分泌プロファイルは、T4が中程度に低く、T3が高く（通常は上限の2倍以上）、TSHが正常または軽度に上昇していることを特徴としています。 血清 T3 レベルの上昇は、MCT8 が TH 輸送に重要でない末梢組織にとって有毒であり、低体重、頻脈、不眠症、筋肉消耗などの甲状腺機能亢進症の症状を引き起こします。 この末梢表現型は、年齢とともに進行します。

   現在、AHDS患者に有効な治療法はありません。 過去 10 年間、主な研究努力は、MCT8 に依存していないが、代替膜トランスポーターを介して中枢神経系 (CNS) ニューロンに入る可能性のある甲状腺模倣剤に焦点を当てていました。 T3 類似体 3,5-ジヨードサイロプロピオン酸 (DITPA) を用いた Mct8 KO マウスの研究では、脳における T3 様の効果と、末梢組織の甲状腺毒性状態を弱める血清 T3 レベルの低下が実証されました。 ただし、マウス モデルは AHDS に典型的な甲状腺機能プロファイルを模倣していますが、正常な神経学的発達があることを強調する必要があります。 この研究は、4 人の AHDS 患者での研究を促しました。 DITPA 治療は、T3 および TSH の上昇した血清レベルを正常化し、一方、T4 および rT3 レベルは通常より低い範囲まで増加しました。 患者の神経発達機能にも末梢表現型にも改善はありませんでした。 DITPA 治療の限定的な効果に続いて、代わりの甲状腺刺激剤が提案されました: テトラヨードサイロ酢酸 (Triac [Tiratricol、Téatrois])。 The lancet Diabetes and Endocrinology (2019) に掲載された多施設国際研究のレポートでは、トライアックの用量スケジュールを段階的に増やすと、T3 のレベルが正常範囲に減少し、T4 と TSH も同様に減少しました。 それでも、運動能力および認知能力の改善は観察されませんでした。

   過去数年間、化学シャペロンを使用することにより、別の潜在的な治療アプローチが提案されました。 シャペロンは、ミスフォールドタンパク質の安定性を変化させ、細胞膜への輸送を改善することができる分子です。 いくつかの in vitro 研究では、化学シャペロン フェニル酪酸ナトリウム (PB) が、さまざまな病原性 MCT8 変異体のタンパク質発現と T3 輸送機能を救うことができたことが示されています。 PB は、高アンモニア血症を軽減することを目的として尿素サイクル障害の患者に日常的に使用されており、主にグリセロール-フェニルブチレート (GPB) の形で使用されています。

   研究者らは、異常な TH プロファイルに対する GPB の効果、TH の末梢性甲状腺毒性効果、および MCT8 で確認された変異を有する AHDS 患者の神経発達状態を評価するために、治療研究を実施することを目指しています。

2. 目的

この研究では、異常なTHプロファイル、THの末梢性甲状腺毒性効果、およびMCT8で確認された変異を持つAHDS患者の神経発達状態に対するGPBの影響を決定します。

第一目的：

1) T3 の血清レベルおよび他の TH レベルに対する GPB 治療の効果を評価すること。

副次的な目的:

1. AHDS患者の血液学的および生化学的パラメーターに対するGPBの効果を決定し、治療の副作用を認識すること。
2. 末梢組織におけるT3関連甲状腺機能亢進状態に対するGPBの効果を決定すること。
3. 患者の神経発達状態に対するGPB治療の効果を決定すること。

3. 研究デザイン

研究者は、遺伝的に確認された MCT8 変異を持つ最大 6 人の AHDS で治療の前向き研究を行います。 対象者は当院および提携医院で募集します。 参加するすべての患者は、最大4か月間、個別化された用量漸増スキームで治験治療グリセオールフェニブツレート（GPB）を受けます。 対照群や盲検はありません。

調査対象母集団

1. 遺伝的に確認された MCT8 変異を持つ集団 AHDS 患者は、当クリニック (小児内分泌科、カプラン メディカル センター、イスラエル、レホヴォト) および協力クリニックで募集されます。
2. 選択基準 特徴的な臨床表現型を持ち、MCT8 遺伝子 SLC16A2 に遺伝子変異が確認されている AHDS。

3. 除外基準

   • 治験薬 GPB per-os を入手できない（胃瘻のない場合）
   • GPBの既知の禁忌
   • AHDS患者であるが、MCT8遺伝子に変異が確認されていない患者

被験者の治療

1. 治験薬・治療薬 治験薬名：フェニル酪酸グリセロール［GPB］（ラビクティ内服液 1.1gr/1ml；製造元 Horizo​​n Pharma USA）。

2. GPB の投与量は、尿素サイクル障害の小児に使用される投与量に従います。

   最初の投与量は 5.0 グラム (4.5 ml)/平方メートルを 1 日 3 回で割った量になります。

   正常な血清Ｔ３レベルに達するまで、ＧＰＢの漸増スケジュール用量を使用する。 次のいずれかの条件に達した場合、用量の引き上げは中止されます。 1. 臨床的に重大な副作用 2. 500 μg/ml の PAA 血清毒性閾値に到達 3. 尿素サイクル障害で使用されている GPB の最大用量に到達：12.4グラム（11.2ml）/平方メートルを1日3回で割った量。 1 日最大量は 19.0 gr (17.5 ml) を超えてはなりません。

   GPB の用量が血清アンモニア値によって滴定される尿素サイクル障害とは異なり、AHDS 患者のアンモニア値は正常範囲内であるため、神経毒性に関連する GPB の誘導体である血清中の PAA の測定値に基づいて滴定を行う必要があります。高濃度で。

3. GPB の安全性プロファイル フェニルブチレートは、膵リパーゼによる加水分解を受けてフェニル酪酸 (PBA) になるプレドラッグです。 肝臓での第 1 段階の代謝に続いて、PBA は薬物の活性代謝物であるフェニル酢酸 (PAA) へのベータ酸化を受けます。 その後、PAA は肝臓と腎臓で結合してフェニルアセチルグルタミン (PAGN) になり、尿中に分泌されます。

   フェニル酪酸ナトリウム (NaPB) は現在、尿素サイクル障害による高アンモニア血症の患者に使用されています。 フェニル酪酸ナトリウムとは異なり、グリセロール フェニル酪酸 (GPB) は味と臭いがなく、より口当たりが良いため、治療用途に適しています。 2 つの誘導体間の効力比は、NaPB x 0.86 = GPB です。 尿素サイクル異常症の小児におけるGPBの幅広い経験に基づいて、尿素サイクル異常症の治療範囲に従って用量を漸増させながら、この製品を研究に使用します。

   安全性プロファイルは、健康な成人と肝硬変患者で評価されました。 GPBの単回投与の副作用は24人の健康な個人で評価され、8人の健康な個人と24人の肝硬変患者で数回の投与の効果が評価されました. NaPB と比較すると、GPB の代謝産物の最大濃度は低く、後で現れました。 PAGN への分解は遅かった (尿で測定)。 健康な個人と肝硬変患者のPAGNへの分解は同様でした。 この研究で報告された副作用は、めまい、頭痛、吐き気でした。 血液学的および生化学的パラメータ（肝機能検査を含む）および凝固因子は正常範囲内でした。 同様に、心電図にも大きな変化は記録されませんでした。 PAA は神経毒性作用を持つ GPB 由来の代謝産物であるため、PAA の毒性レベルが計算され、この研究で観察された PAA の最大血清濃度よりもはるかに高いことがわかりました。

4. 副作用

一般：

皮膚 : 発疹 (10%) 食欲減退 (7%) 消化管: 下痢 (10%)、嘔吐 (7%)、腹痛、鼓腸、消化不良 神経: めまい (10%)、頭痛 (10%)、衰弱 ( 7％）

ひどい：

神経毒性（めまい、失神、味覚異常。 これらの副作用は、血清中の高レベルのPAAに関連して報告されました

代謝:

分岐鎖アミノ酸のレベルの低下: ロイシン、イソロイシン、バリン

研究プロトコル

1. 少なくとも 4 週間のウォッシュアウト時間 (トライアック、DITPA、TH などの薬剤なし) を置いてから、研究を開始します。

   この研究では、4 か月にわたって 3 回の診療所訪問があります。

   初回来院、2ヶ月、4ヶ月（最終来院）

2. 次の測定とテストは、すべての訪問で実行されます。

   人体測定: 身長、体重、血圧、脈拍、頭囲

   反射亢進は、両側の上腕二頭筋、上腕三頭筋、膝蓋骨および足首の腱反射によって評価され、定義済みのスケールで採点されます。 原始反射: 次の原始反射が評価されます。

   筋緊張亢進は、両側の上肢（肘）および下肢（膝）で修正されたアッシュワーススケールを使用して測定され、0（筋緊張の増加なし）から4（屈曲と伸展の両方の剛性）までのスケールで採点されます。 筋緊張亢進は、体の両側の少なくとも 1 つの場所で 2 を超えるスコアとして定義されます。

   心拍数、PR長、QRS長、QT補正値の心電図

   血液検査：

   CBC (全血球計算) 化学: Na、K、ALT、AST、LDH、アルカリホスファターゼ、GGT、尿素、クレアチニン、総タンパク質、アルブミン、尿酸、コレステロール、LDL-コレステロール、HDL-コレステロール、トリグリセリド、カルシウム、リン酸塩、グルコース、CPK 性ホルモン結合グロブリン (SHBG) アンモニア 甲状腺機能検査: TSH、遊離 T4 (FT4)、総 T4 (TT4)、遊離 T3 (FT3)、サイログロブリン 血清アミノ酸プロファイル フェニル酢酸の血清レベル (質量分析による)

3. 次の測定は、最初と最後の訪問でのみ実行されます。

   粗大運動機能測定 (GMFM) スコアシート (GMFM-88) 幼児発達のベイリー尺度 (BSID) III 親のための適応行動評価システム II (ABAS)

4. 薬物説明責任: 治験薬の移動の記録は、説明責任の目的で維持されます。 各訪問において、患者の法定後見人は治験薬の空き缶になります。 空き缶の数が記録されます。
5. 副作用: 各訪問で、すべての悪影響のレビューが記録されます。 さらに、法定後見人は治験薬のすべての副作用のリストを受け取り、診療所訪問の間の日および時間ごとに副作用を記録します。