Tratamiento con glicerol-fenilbutirato en niños con mutación MCT (síndrome de Allan-Herndon-Dudley)

1. Introducción y justificación

   La hormona tiroidea (TH) es crucial para el desarrollo y el estado metabólico de prácticamente todos los tejidos. La señalización de TH está regulada a nivel tisular por la conversión intracelular de la prohormona tiroxina (T4) en 3,3',5-triyodotironina (T3) con receptor activo o 3,3',5'-triyodotironina (rT3) con receptor inactivo por desyodasas. Dado que los receptores T3 están ubicados en el núcleo, se requiere el transporte de TH a través de la membrana plasmática tanto para el metabolismo como para la acción de la TH. Este proceso es facilitado por los transportadores de TH, el más específico de los cuales es el transportador de monocarboxilato 8 (MCT8), que está codificado por el gen SLC16A2 ubicado en el cromosoma X. MCT8 es fundamental para el transporte de TH en varios tejidos, en particular el cerebro. Las mutaciones hemicigotas de MCT8 en los hombres causan el síndrome de Allan-Herndon-Dudley (AHDS), un trastorno grave del neurodesarrollo que se acompaña de niveles anormales de TH.

   El fenotipo neurológico se caracteriza por un severo retraso en el desarrollo neurológico que comienza en los primeros meses de vida. Inicialmente, los pacientes con AHDS también tienen hipotonía periférica, pero esto generalmente progresa a tetraplejía espástica. La resonancia magnética cerebral de pacientes con AHDS muestra mielinización retrasada.

   El notable espectro clínico de AHDS probablemente se deriva del defecto en la entrada de T3 en las neuronas que expresan MCT8 y, por lo tanto, la privación de TH en regiones específicas del cerebro. El perfil endocrino de los pacientes con AHDS se caracteriza por T4 moderadamente baja, T3 alta (generalmente más del doble del límite superior) y TSH normal o levemente elevada. Los niveles séricos elevados de T3 son tóxicos para los tejidos periféricos en los que MCT8 no es importante para el transporte de TH, lo que provoca síntomas de hipertiroidismo como bajo peso corporal, taquicardia, insomnio y atrofia muscular. Este fenotipo periférico es progresivo con la edad.

   Actualmente, no hay una terapia efectiva disponible para los pacientes con AHDS. Durante la última década, los principales esfuerzos de investigación se centraron en los agentes tiromiméticos que no dependen de MCT8 pero que podrían ingresar a las neuronas del sistema nervioso central (SNC) a través de transportadores de membrana alternativos. Los estudios en ratones Mct8 KO con el análogo de T3 ácido 3,5-diyodotiropropiónico (DITPA) demostraron efectos similares a los de T3 en el cerebro y una disminución en los niveles séricos de T3, lo que atenuó el estado tirotóxico de los tejidos periféricos. Sin embargo, se debe enfatizar que aunque el modelo de ratones imita el perfil de función tiroidea típico del AHDS, tiene un desarrollo neurológico normal. Este estudio impulsó un estudio en 4 pacientes con AHDS. El tratamiento con DITPA normalizó los niveles séricos elevados de T3 y TSH, mientras que los niveles de T4 y rT3 aumentaron a un rango inferior normal. No hubo mejoría ni en las funciones del neurodesarrollo ni en el fenotipo periférico de los pacientes. Tras los efectos limitados del tratamiento con DITPA, se sugirió un agente tiromimético alternativo: el ácido tetrayodotiroacético (Triac [Tiratricol, Téatrois]). En un informe de estudios internacionales multicéntricos publicado en The lancet Diabetes and Endocrinology (2019), el programa de dosis creciente de Triac produjo niveles reducidos de T3 al rango normal y una reducción similar en T4 y TSH. Sin embargo, no se observó ninguna mejora de las habilidades motoras y cognitivas.

   En los últimos años, se sugirió un enfoque terapéutico potencial diferente, mediante el uso de acompañantes químicos. Los chaperones son moléculas que son capaces de alterar la estabilidad de las proteínas mal plegadas y mejorar el tráfico hacia la membrana celular. Varios estudios in vitro han demostrado que el chaperón químico fenilbutirato de sodio (PB) pudo rescatar la expresión de proteínas y la función de transporte de T3 de varios mutantes patógenos de MCT8. El PB se usa de forma rutinaria en pacientes con trastorno del ciclo de la urea con el objetivo de reducir su hiperamonemia, principalmente en forma de glicerol-fenilbutirato (GPB), una versión más apetecible del fármaco.

   El objetivo de los investigadores es realizar un estudio terapéutico para evaluar el efecto de GPB en el perfil anormal de TH, el efecto tirotóxico periférico de TH y el estado de neurodesarrollo de pacientes con AHDS con mutaciones confirmadas en MCT8.

2. Objetivos

El estudio determinará el efecto de GPB en el perfil anormal de TH, el efecto tirotóxico periférico de TH y el estado de desarrollo neurológico de pacientes con AHDS con mutaciones confirmadas en MCT8.

Objetivo primario:

1) Evaluar el efecto del tratamiento con GPB sobre los niveles séricos de T3 y otros niveles de TH.

Objetivo secundario:

1. Determinar el efecto de GPB sobre los parámetros hematológicos y bioquímicos en pacientes con AHDS y reconocer los efectos secundarios del tratamiento.
2. Determinar el efecto de GPB en el estado hipertiroideo asociado a T3 en tejidos periféricos.
3. Determinar los efectos del tratamiento con GPB en el estado de desarrollo neurológico de los pacientes.

3. Diseño del estudio

Los investigadores realizarán un estudio prospectivo terapéutico en hasta 6 AHDS con mutación MCT8 confirmada genéticamente. Los sujetos serán reclutados en nuestra clínica y clínicas colaboradoras. Todos los pacientes participantes recibirán el tratamiento de investigación gliceol-fenibuturato (GPB) en un esquema de aumento de dosis individualizado por hasta 4 meses. No habrá grupo control ni cegamiento.

Población de estudio

1. Los pacientes de población con AHDS con mutaciones MCT8 confirmadas genéticamente serán reclutados en nuestra clínica (Unidad de Endocrinología Pediátrica, Centro Médico Kaplan, Rehovot, Israel) y clínicas colaboradoras.
2. Criterios de inclusión AHDS con fenotipo clínico característico y con mutación confirmada genéticamente en el gen MCT8 SLC16A2.

3. Criterio de exclusión

   • Incapacidad para obtener la medicación del estudio GPB per-os (en casos sin gastrostomía)
   • Contraindicación conocida para GPB
   • Pacientes con AHDS pero sin mutación confirmada en el gen MCT8

Tratamiento de sujetos

1. Producto/tratamiento en investigación Nombre del medicamento en investigación: Fenilbutirato de glicerol [GPB] (Líquido oral Ravicti 1,1 gr/1 ml; fabricante Horizon Pharma USA).

2. La dosis de GPB seguirá la dosis en uso para niños con trastorno del ciclo de la urea.

   La dosis inicial será de 5,0 gr (4,5 ml)/ metro cuadrado dividido por tres veces al día.

   Se usará una dosis programada creciente de GPB hasta que se alcancen los niveles séricos normales de T3. El aumento de la dosis se detendrá si se alcanza una de las siguientes condiciones: 1. Efectos secundarios clínicamente significativos 2. Alcanzar el umbral tóxico sérico de PAA de 500 µg/ml 3. Alcanzar la dosis máxima de GPB que se usa en el trastorno del ciclo de la urea : 12,4 gr (11,2 ml)/ metro cuadrado dividido por tres veces al día. La dosis diaria máxima no debe ser superior a 19,0 gr (17,5 ml).

   A diferencia del trastorno del ciclo de la urea, donde la dosis de GPB se titula por los niveles séricos de amoníaco, en los pacientes con AHDS los niveles de amoníaco están dentro de los límites normales, por lo tanto, la titulación debe basarse en la medición de PAA en el suero, un derivado de GPB que se asocia con neurotoxicidad. en altas concentraciones.

3. Perfil de seguridad de GPB El fenilbutirato es un prefármaco que sufre hidrólisis por las lipasas pancreáticas en ácido fenilbutírico (PBA). Después del metabolismo de la primera fase en el hígado, el PBA sufre una oxidación beta en ácido fenilacético (PAA), el metabolito activo del fármaco. Luego, el PAA se conjuga en el hígado y el riñón en fenilacetilglutamina (PAGN) y se secreta en la orina.

   El fenilbutirato de sodio (NaPB) se usa actualmente para pacientes con hiperamonemia debido a trastornos del ciclo de la urea. A diferencia del fenilbutirato de sodio, el fenilbutirato de glicerol (GPB) carece de sabor y olor y es más agradable al paladar, por lo que se prefiere para uso terapéutico. La relación de potencia entre los dos derivados es: NaPB x 0,86 = GPB. En base a la amplia experiencia con GPB en niños con trastorno del ciclo de la urea, utilizaremos este producto en el estudio, con dosis crecientes que siguen el rango terapéutico en el trastorno del ciclo de la urea.

   El perfil de seguridad se evaluó en adultos sanos y en pacientes con cirrosis. Se evaluaron los efectos secundarios de una dosis única de GPB en 24 individuos sanos y el efecto de varias dosis en 8 individuos sanos y 24 pacientes con cirrosis. En comparación con NaPB, las concentraciones máximas de los metabolitos de GPB fueron más bajas y aparecieron más tarde. La degradación a PAGN fue más lenta (medida en orina). La degradación a PAGN en individuos sanos y pacientes con cirrosis fue similar. Los efectos secundarios que se informaron en este estudio fueron mareos, dolor de cabeza y náuseas. Los parámetros hematológicos y bioquímicos (incluidas las pruebas de función hepática) y los factores de coagulación estaban dentro de los límites normales. Del mismo modo, no se registraron cambios significativos en el EKG. Dado que PAA es un metabolito derivado de GPB con efecto neurotóxico, se calculó el nivel tóxico de PAA y se encontró que era mucho mayor que la concentración sérica máxima de PAA observada en este estudio.

4. Efectos secundarios

Común:

Piel: erupción (10 %) Disminución del apetito (7 %) Tracto GI: diarrea (10 %), vómitos (7 %), dolor abdominal, flatulencia, dispepsia Neurología: Mareos (10 %), dolor de cabeza (10 %), debilidad ( 7%)

Severo:

Neurotoxicidad (mareos, hipoacusia, disgeusia. Estos efectos secundarios se informaron en asociación con altos niveles de PAA en el suero

Metabólico:

Niveles reducidos de aminoácidos de cadena ramificada: leucina, isoleucina, valina

Protocolo de estudio

1. Un tiempo de lavado de al menos 4 semanas (sin ningún medicamento como Triac, DITPA o TH) precederá al inicio del estudio.

   Hay tres visitas a la clínica en el estudio, durante 4 meses:

   Visita de iniciación, 2 meses, 4 meses (visita final)

2. En cada visita se realizarán las siguientes mediciones y pruebas:

   Medidas antropométricas: talla, peso, presión arterial, pulso, perímetro cefálico Evaluación neurológica: Se desplegará un examen neurológico para evaluar la presencia de hiperreflexia, reflejos primitivos e hipertonía.

   La hiperreflexia se evaluará mediante los reflejos bicipital, tricipital, rotuliano y tendinoso del tobillo en ambos lados, y se puntuará en una escala predefinida. Reflejos primitivos: se evaluarán los siguientes reflejos primitivos: glabelar, hocico, succión, prensión y palmomentoniano.

   La hipertonía se medirá utilizando la escala de Ashworth modificada en las extremidades superior (codo) e inferior (rodilla) en ambos lados y se calificará en una escala de 0 (sin aumento del tono muscular) a 4 (rigidez tanto en flexión como en extensión). La hipertonía se definirá como una puntuación de >2 en al menos un lugar a ambos lados del cuerpo.

   Electrocardiograma para frecuencia cardíaca, longitud PR, longitud QRS, valor QT corregido

   Análisis de sangre:

   CBC (hemograma completo) Química: Na, K, ALT, AST, LDH, fosfatasa alcalina, GGT, urea, creatinina, proteína total, albúmina, ácido úrico, colesterol, colesterol LDL, colesterol HDL, triglicéridos, calcio, fosfato , glucosa, CPK Globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) Amoníaco Pruebas de función tiroidea: TSH, T4 libre (FT4), T4 total (TT4), T3 libre (FT3), tiroglobulina Perfil de aminoácidos séricos Niveles séricos de fenilacetato (por espectrometría de masas)

3. Las siguientes mediciones se realizarán únicamente en la primera y última visita:

   Hoja de puntuación de la medida de la función motora gruesa (GMFM) (GMFM-88) Escalas de desarrollo infantil de Bayley (BSID) III Sistema de evaluación del comportamiento adaptativo II (ABAS) para padres

4. Responsabilidad de los medicamentos: se mantendrá un registro del movimiento de los medicamentos del estudio con fines de responsabilidad. En cada visita, el tutor legal de los pacientes serán los botes vacíos del fármaco del estudio. Se registrará el número de latas vacías.
5. Efectos secundarios: En cada visita se registrará una revisión de todos los efectos adversos. Además, los tutores legales recibirán una lista de todos los efectos adversos del fármaco del estudio y registrarán los efectos adversos por día y hora entre las visitas a la clínica.