Glyseroli-fenyylibutyraattihoito lapsilla, joilla on MCT-mutaatio (Allan-Herndon-Dudleyn oireyhtymä)

1. Johdanto ja perustelut

   Kilpirauhashormoni (TH) on ratkaisevan tärkeä lähes kaikkien kudosten kehitykselle ja aineenvaihdunnalle. TH-signalointia säätelee kudostasolla prohormonin tyroksiinin (T4) solunsisäinen konversio reseptoriaktiiviseksi 3,3',5-trijodityroniiniksi (T3) tai reseptoriinaktiiviseksi 3,3',5'-trijodityroniiniksi (rT3) dejodinaasit. Koska T3-reseptorit sijaitsevat ytimessä, TH:n kuljetusta plasmakalvon läpi tarvitaan sekä TH:n metaboliaan että toimintaan. Tätä prosessia helpottavat TH-kuljettajat, joista spesifisin on monokarboksylaattitransportteri 8 (MCT8), jota koodaa kromosomissa X sijaitseva SLC16A2-geeni. MCT8 on kriittinen TH:n kuljettamiselle useissa kudoksissa, erityisesti aivoissa. MCT8:n hemitsygoottiset mutaatiot miehillä aiheuttavat Allan-Herndon-Dudley-oireyhtymän (AHDS), vakavan hermoston kehityshäiriön, johon liittyy epänormaalit TH-tasot.

   Neurologiselle fenotyypille on tunnusomaista vakava hermoston kehityksen hidastuminen, joka alkaa muutaman ensimmäisen elinkuukauden jälkeen. Aluksi AHDS-potilailla on myös perifeeristä hypotoniaa, mutta tämä yleensä etenee spastiseksi neliplegiaksi. AHDS-potilaiden aivojen MRI osoittaa viivästynyttä myelinaatiota.

   AHDS:n merkittävä kliininen kirjo johtuu todennäköisesti puutteesta T3:n sisäänpääsyssä MCT8:aa ilmentäviin hermosoluihin ja siten TH:n puutteesta tietyillä aivojen alueilla. AHDS-potilaiden endokriiniselle profiilille on ominaista kohtalaisen alhainen T4, korkea T3 (yleensä yli kaksi kertaa ylärajaan verrattuna) ja normaali tai lievästi kohonnut TSH. Kohonneet seerumin T3-tasot ovat myrkyllisiä perifeerisille kudoksille, joissa MCT8 ei ole tärkeä TH:n kuljetukselle, mikä johtaa kilpirauhasen liikatoiminnan oireisiin, kuten alhainen ruumiinpaino, takykardia, unettomuus ja lihasten häviäminen. Tämä perifeerinen fenotyyppi etenee iän myötä.

   Tällä hetkellä AHDS-potilaille ei ole saatavilla tehokasta hoitoa. Viimeisen vuosikymmenen aikana tärkeimmät tutkimustyöt keskittyivät tyromimeettisiin aineisiin, jotka eivät ole riippuvaisia ​​MCT8:sta, mutta jotka voivat päästä keskushermoston (CNS) hermosoluihin vaihtoehtoisten kalvonkuljettajien kautta. Mct8 KO -hiirillä tehdyt tutkimukset T3-analogilla 3,5-dijodityropropionihapolla (DITPA) osoittivat T3:n kaltaisia ​​vaikutuksia aivoissa ja seerumin T3-tasojen laskua, mikä heikensi ääreiskudosten tyrotoksista tilaa. On kuitenkin korostettava, että vaikka hiirimalli jäljittelee AHDS:lle tyypillistä kilpirauhasen toimintaprofiilia, sillä on normaali neurologinen kehitys. Tämä tutkimus sai aikaan tutkimuksen 4 AHDS-potilaalla. DITPA-hoito normalisoi kohonneet seerumin T3- ja TSH-tasot, kun taas T4- ja rT3-tasot nousivat normaalille alemmalle alueelle. Parannusta ei havaittu potilaiden hermoston kehitystoiminnoissa eikä perifeerisessä fenotyypissä. DITPA-hoidon rajallisten vaikutusten jälkeen ehdotettiin vaihtoehtoista tyromimeettistä ainetta: tetrajodityroetikkahappoa (Triac [Tiratricol, Téatrois]). The Lancet Diabetes and Endocrinology (2019) -julkaisussa julkaistussa monikeskustutkimusten raportissa Triacin annostusohjelman nostaminen alensi T3-tasoja normaalille alueelle ja vastaavasti T4- ja TSH-arvoja. Silti motoristen ja kognitiivisten taitojen parantumista ei havaittu.

   Parin viime vuoden aikana on ehdotettu erilaista mahdollista terapeuttista lähestymistapaa käyttämällä kemiallisia chaperoneja. Chaperonit ovat molekyylejä, jotka pystyvät muuttamaan väärin laskostuneiden proteiinien stabiilisuutta ja parantamaan kuljetusta solukalvoon. Useat in vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että kemiallinen chaperon-natriumfenyylibutyraatti (PB) pystyi pelastamaan proteiinin ilmentymisen ja eri patogeenisten MCT8-mutanttien T3-kuljetustoiminnon. PB:tä käytetään rutiininomaisesti potilailla, joilla on ureasyklin häiriö, jonka tarkoituksena on vähentää heidän hyperammonemiaaan, pääasiassa glyserolifenyylibutyraatin (GPB) muodossa, joka on lääkkeen maukkaampi versio.

   Tutkijoiden tavoitteena on suorittaa terapeuttinen tutkimus arvioidakseen GPB:n vaikutusta epänormaaliin TH-profiiliin, TH:n perifeeristä tyrotoksista vaikutusta sekä AHDS-potilaiden hermoston kehitysstatusta, joilla on MCT8-vahvistettuja mutaatioita.

2. Tavoitteet

Tutkimuksessa selvitetään GPB:n vaikutus epänormaaliin TH-profiiliin, TH:n perifeerinen tyreotoksinen vaikutus ja AHDS-potilaiden hermoston kehitystilanne, joilla on MCT8-vahvistettuja mutaatioita.

Ensisijainen tavoite:

1) Arvioida GPB-hoidon vaikutus seerumin T3- ja muihin TH-tasoihin.

Toissijainen tavoite:

1. Selvittää GPB:n vaikutus hematologisiin ja biokemiallisiin parametreihin AHDS-potilailla ja tunnistaa hoidon sivuvaikutukset.
2. GPB:n vaikutuksen määrittäminen T3:een liittyvään kilpirauhasen liikatoimintaan ääreiskudoksissa.
3. Selvittää GPB-hoidon vaikutukset potilaiden hermoston kehitystilaan.

3. Tutkimuksen suunnittelu

Tutkijat suorittavat terapeuttisen prospektiivisen tutkimuksen jopa 6 AHDS:lle, joissa on geneettisesti vahvistettu MCT8-mutaatio. Tutkittavat rekrytoidaan klinikallemme ja yhteistyöklinikoillamme. Kaikki osallistuvat potilaat saavat tutkimushoitoa glyseolifenybuturaattia (GPB) yksilöllisen annoskorotusohjelman mukaisesti enintään 4 kuukauden ajan. Ei tule kontrolliryhmää tai sokaisua.

Tutkimuspopulaatio

1. Populaatio AHDS-potilaita, joilla on geneettisesti vahvistettu MCT8-mutaatio, rekrytoidaan klinikallemme (The Pediatric Endokrinology Unit, Kaplan Medical Center, Rehovot, Israel) ja yhteistyöklinikoilla.
2. Sisällyttämiskriteerit AHDS, jolla on tyypillinen kliininen fenotyyppi ja geneettisesti vahvistettu mutaatio MCT8-geenissä SLC16A2.

3. Poissulkemiskriteerit

   • Kyvyttömyys saada tutkimuslääkitystä GPB per-os (tapauksissa, joissa ei ole gastrotstomiaa)
   • Tunnettu GPB:n vasta-aihe
   • Potilaat, joilla on AHDS, mutta joilla ei ole vahvistettua MCT8-geenin mutaatiota

Kohteiden hoito

1. Tutkimustuote/hoito Tutkittavan lääkkeen nimi: Glyserolifenyylibutiraatti [GPB] (Ravicti oraalineste 1,1 g/1 ml; valmistaja Horizon Pharma USA).

2. GPB:n annostus noudattaa käytössä olevaa annosta lapsille, joilla on ureakiertohäiriö.

   Aloitusannos on 5,0 g (4,5 ml)/neliömetri jaettuna kolmella kerralla päivässä.

   Nousevaa aikataulun mukaista GPB-annosta käytetään, kunnes seerumin normaalit T3-tasot saavutetaan. Annoksen nostaminen lopetetaan, jos jokin seuraavista ehdoista täyttyy: 1. Kliinisesti merkittävät sivuvaikutukset 2. PAA seerumin toksisuuskynnys 500 µg/ml saavutetaan 3. GPB:n maksimiannos, joka on käytössä ureakiertohäiriössä : 12,4 g (11,2 ml) / neliömetri jaettuna kolmella kertaa päivässä. Suurin päiväannos ei saa olla yli 19,0 g (17,5 ml).

   Toisin kuin ureakiertohäiriössä, jossa GPB-annosta titrataan seerumin ammoniakkitasojen mukaan, AHDS-potilaiden ammoniakkitasot ovat normaaleissa rajoissa, joten titrauksen tulee perustua seerumin PAA:n mittaukseen, joka on GPB:n johdannainen, joka liittyy neurotoksisuuteen. korkeilla pitoisuuksilla.

3. GPB Fenyylibutiraatin turvallisuusprofiili on esilääke, joka hydrolysoituu haiman lipaasien vaikutuksesta fenyylivoihapoksi (PBA). Maksan ensimmäisen vaiheen aineenvaihduntavaiheen jälkeen PBA:lla tapahtuu beetahapetus fenyylietikkahapoksi (PAA), lääkkeen aktiiviseksi metaboliitiksi. Sitten PAA konjugoituu maksassa ja munuaisissa fenyyliasetyyliglutamiiniksi (PAGN) ja erittyy virtsaan.

   Natriumfenyylibutiraattia (NaPB) käytetään tällä hetkellä potilailla, joilla on ureakiertohäiriöiden aiheuttama hyperammonemia. Toisin kuin natriumfenyylibutilaatilla, glyserolifenyylibutilaatilla (GPB) ei ole makua ja hajua, ja se on maukkaampaa, minkä vuoksi sitä suositellaan terapeuttiseen käyttöön. Kahden johdannaisen välinen tehosuhde on: NaPB x 0,86 = GPB. Laajan kokemuksen perusteella GPB:stä lapsilla, joilla on ureakiertohäiriö, käytämme tätä tuotetta tutkimuksessa nousevalla annoksella, joka noudattaa ureakiertohäiriön terapeuttista vaihteluväliä.

   Turvallisuusprofiili arvioitiin terveillä aikuisilla ja kirroosipotilailla. Yhden GPB-annoksen sivuvaikutuksia arvioitiin 24 terveellä yksilöllä ja useiden annosten vaikutusta 8 terveellä yksilöllä ja 24 kirroosipotilaalla. Verrattuna NaPB:hen GPB:n metaboliittien maksimipitoisuudet olivat alhaisemmat ja ilmestyivät myöhemmin. Hajoaminen PAGN:ksi oli hitaampaa (virtsasta mitattuna). PAGN:ksi hajoaminen terveillä yksilöillä ja kirroosipotilailla oli samanlainen. Tässä tutkimuksessa raportoituja sivuvaikutuksia olivat huimaus, päänsärky ja pahoinvointi. Hematologiset ja biokemialliset parametrit (mukaan lukien maksan toimintakokeet) ja hyytymistekijät olivat normaaleissa rajoissa. Myöskään EKG:ssä ei havaittu merkittäviä muutoksia. Koska PAA on GPB:stä johdettu metaboliitti, jolla on neurotoksinen vaikutus, PAA:n toksinen taso laskettiin ja sen todettiin olevan paljon korkeampi kuin tässä tutkimuksessa havaittu PAA:n maksimipitoisuus seerumissa.

4. Sivuvaikutukset

Yleistä:

Iho: ihottuma (10 %) Vähentynyt ruokahalu (7 %) Ruoansulatuskanava: ripuli (10 %), oksentelu (7 %), vatsakipu, ilmavaivat, dyspepsia Neurologia: huimaus (10 %), päänsärky (10 %), heikkous ( 7 %)

Vaikea:

Neurotoksisuus (huimaus, hypausis, dysgeusia. Näitä sivuvaikutuksia on raportoitu liittyen seerumin korkeaan PAA-tasoon

Metabolinen:

Vähentyneet haaraketjuisten aminohappojen tasot: leusiini, isoleusiini, valiini

Tutkimusprotokolla

1. Vähintään 4 viikon pesuaika (ilman lääkitystä, kuten Triac, DITPA tai TH) edeltää tutkimuksen aloittamista.

   Tutkimuksessa on kolme klinikkakäyntiä 4 kuukauden aikana:

   Aloituskäynti, 2 kuukautta, 4 kuukautta (viimeinen käynti)

2. Seuraavat mittaukset ja testit tehdään jokaisella käynnillä:

   Antropometriset mittaukset: pituus, paino, verenpaine, pulssi, pään ympärysmitta. Neurologinen arviointi: Neurologisella tutkimuksella arvioidaan hyperrefleksian, primitiivisten refleksien ja hypertonia.

   Hyperrefleksia arvioidaan hauis-, triceps-, polvilumpion ja nilkan jännerefleksien avulla molemmilta puolilta ja pisteytetään ennalta määritetyllä asteikolla Primitiiviset refleksit: seuraavat primitiiviset refleksit arvioidaan: glabellari-, kuono-, imemis-, tarttumis- ja kämmenrefleksi.

   Hypertonia mitataan käyttämällä modifioitua Ashworth-asteikkoa yläraajoissa (kyynärpää) ja alaraajoissa (polvi) molemmilla puolilla ja pisteytetään asteikolla 0 (ei lihasjänteyden nousua) 4:ään (jäykkyys sekä taivutuksessa että venyttelyssä). Hypertonia määritellään arvoksi >2 vähintään yhdessä paikassa kehon molemmilla puolilla.

   Elektrokardiogrammi sykettä varten, PR-pituus, QRS-pituus, QT-korjattu arvo

   Verikokeet:

   CBC (täydellinen verenkuva) Kemia: Na, K, ALT, AST, LDH, alkalinen fosfataasi, GGT, urea, kreatiniini, kokonaisproteiini, albumiini, virtsahappo, kolesteroli, LDL-kolesteroli, HDL-kolesteroli, triglyseridit, kalsium, fosfaatti , glukoosi, CPK Sukupuolihormonia sitova globuliini (SHBG) Ammoniakki Kilpirauhasen toimintatutkimukset: TSH, vapaa T4 (FT4), kokonais-T4 (TT4), vapaa T3 (FT3), tyroglobuliini Seerumin aminohappoprofiili Fenyyliasetaatin seerumipitoisuudet (massaspektrometrialla)

3. Seuraavat mittaukset suoritetaan vain ensimmäisellä ja viimeisellä käynnillä:

   Bruttomotorisen toiminnan mittaus (GMFM) tulostaulukko (GMFM-88) Bayley-asteikko vauvan kehityksestä (BSID) III Adaptive käyttäytymisen arviointijärjestelmä II (ABAS) vanhemmille

4. Huumeiden vastuullisuus: Tutkimuslääkkeiden liikkeistä pidetään kirjaa vastuullisuustarkoituksiin. Jokaisella käynnillä potilaiden laillinen huoltaja on tyhjät tutkimuslääkepurkit. Tyhjien tölkkien määrä kirjataan.
5. Sivuvaikutukset: Jokaisella käynnillä kirjataan katsaus kaikista haittavaikutuksista. Lisäksi lailliset huoltajat saavat luettelon kaikista tutkimuslääkkeen haittavaikutuksista ja kirjaavat haittavaikutukset päivä- ja tuntikohtaisesti klinikkakäyntien välillä.