Traitement au glycérol-phénylbutyrate chez les enfants présentant une mutation MCT (syndrome d'Allan-Herndon-Dudley)

1. Introduction et justification

   L'hormone thyroïdienne (TH) est cruciale pour le développement et l'état métabolique de pratiquement tous les tissus. La signalisation TH est régulée au niveau tissulaire par la conversion intracellulaire de la prohormone thyroxine (T4) en récepteur actif 3,3',5-triiodothyronine (T3) ou en récepteur inactif 3,3',5'-triiodothyronine (rT3) par déiodinases. Étant donné que les récepteurs T3 sont situés dans le noyau, le transport de la TH à travers la membrane plasmique est nécessaire à la fois pour le métabolisme et l'action de la TH. Ce processus est facilité par les transporteurs TH, dont le plus spécifique est le transporteur de monocarboxylate 8 (MCT8) qui est codé par le gène SLC16A2 situé sur le chromosome X. MCT8 est essentiel pour le transport de TH dans un certain nombre de tissus, en particulier le cerveau. Les mutations hémizygotes de MCT8 chez les hommes provoquent le syndrome d'Allan-Herndon-Dudley (AHDS), un trouble neurodéveloppemental sévère qui s'accompagne de taux anormaux de TH.

   Le phénotype neurologique est caractérisé par un retard neurodéveloppemental sévère dès les premiers mois de vie. Initialement, les patients AHDS ont également une hypotonie périphérique, mais cela évolue généralement vers une quadriplégie spastique. L'IRM cérébrale des patients AHDS montre une myélinisation retardée.

   Le spectre clinique remarquable de l'AHDS est probablement dérivé du défaut d'entrée de T3 dans les neurones exprimant MCT8 et, par conséquent, de la privation de TH dans des régions cérébrales spécifiques. Le profil endocrinien des patients atteints de AHDS est caractérisé par une T4 modérément basse, une T3 élevée (généralement plus de deux fois la limite supérieure) et une TSH normale ou légèrement élevée. Les taux sériques élevés de T3 sont toxiques pour les tissus périphériques dans lesquels MCT8 n'est pas important pour le transport TH, entraînant des symptômes d'hyperthyroïdie tels qu'un faible poids corporel, une tachycardie, des insomnies et une fonte musculaire. Ce phénotype périphérique est progressif avec l'âge.

   Actuellement, aucun traitement efficace n'est disponible pour les patients AHDS. Au cours de la dernière décennie, les principaux efforts de recherche se sont concentrés sur les agents thyromimétiques qui ne dépendent pas du MCT8 mais qui pourraient pénétrer dans les neurones du système nerveux central (SNC) par l'intermédiaire de transporteurs membranaires alternatifs. Des études sur des souris Mct8 KO avec l'acide 3,5-diiodothyropropionique analogue à la T3 (DITPA) ont démontré des effets de type T3 dans le cerveau et une diminution des taux sériques de T3, ce qui a atténué l'état thyréotoxique des tissus périphériques. Il convient de souligner cependant que bien que le modèle de souris imite le profil de la fonction thyroïdienne typique de l'AHDS, il a un développement neurologique normal. Cette étude a suscité une étude chez 4 patients AHDS. Le traitement au DITPA a normalisé les taux sériques élevés de T3 et de TSH, tandis que les taux de T4 et de rT3 ont été augmentés jusqu'à la plage inférieure normale. Il n'y a eu d'amélioration ni des fonctions neurodéveloppementales ni du phénotype périphérique des patients. Suite aux effets limités du traitement au DITPA, un agent thyromimétique alternatif a été proposé : l'acide tétraiodothyroacétique (Triac [Tiratricol,Téatrois]). Dans un rapport d'études internationales multicentriques publié dans The lancet Diabetes and Endocrinology (2019), l'augmentation du schéma posologique de Triac a entraîné des niveaux réduits de T3 à la plage normale et une réduction similaire de T4 et de TSH. Pourtant, aucune amélioration des capacités motrices et cognitives n'a été observée.

   Au cours des deux dernières années, une approche thérapeutique potentielle différente a été suggérée, en utilisant des chaperons chimiques. Les chaperons sont des molécules capables de modifier la stabilité des protéines mal repliées et d'améliorer le trafic vers la membrane cellulaire. Plusieurs études in vitro ont montré que le chaperon chimique phénylbutyrate de sodium (PB) était capable de sauver l'expression des protéines et la fonction de transport T3 de divers mutants pathogènes MCT8. Le PB est couramment utilisé chez les patients présentant un trouble du cycle de l'urée dans le but de réduire leur hyperammoniémie, principalement sous la forme de glycérol-phénylbutyrate (GPB), une version plus agréable au goût du médicament.

   Les chercheurs ont pour objectif de réaliser une étude thérapeutique afin d'évaluer l'effet de la GPB sur le profil TH anormal, l'effet thyréotoxique périphérique de la TH et l'état du développement neurologique des patients AHDS avec des mutations confirmées par MCT8.

2. Objectifs

L'étude déterminera l'effet du GPB sur le profil TH anormal, l'effet thyréotoxique périphérique du TH et l'état du développement neurologique des patients atteints d'AHDS avec des mutations confirmées par MCT8.

Objectif principal:

1) Évaluer l'effet du traitement GPB sur les taux sériques de T3 et d'autres taux de TH.

Objectif secondaire :

1. Déterminer l'effet du GPB sur les paramètres hématologiques et biochimiques chez les patients AHDS et reconnaître les effets secondaires du traitement.
2. Déterminer l'effet du GPB sur l'état hyperthyroïdien associé à la T3 dans les tissus périphériques.
3. Déterminer les effets du traitement GPB sur l'état neurodéveloppemental des patients.

3. Conception de l'étude

Les chercheurs réaliseront une étude prospective thérapeutique dans jusqu'à 6 AHDS avec une mutation MCT8 génétiquement confirmée. Les sujets seront recrutés dans notre clinique et les cliniques collaboratrices. Tous les patients participants recevront le traitement expérimental glycéol-phénybuturate (GPB) selon un schéma d'escalade de dose individualisé jusqu'à 4 mois. Il n'y aura pas de groupe témoin ni d'insu.

Population étudiée

1. Les patients AHDS de la population avec des mutations MCT8 génétiquement confirmées seront recrutés dans notre clinique (l'unité d'endocrinologie pédiatrique, Kaplan Medical Center, Rehovot, Israël) et les cliniques collaboratrices.
2. Critères d'inclusion AHDS avec phénotype clinique caractéristique et avec mutation génétiquement confirmée du gène MCT8 SLC16A2.

3. Critère d'exclusion

   • Incapacité à obtenir le médicament à l'étude GPB per-os (dans les cas sans gastrostomie)
   • Contre-indication connue pour GPB
   • Patients avec AHDS mais sans mutation confirmée du gène MCT8

Traitement des sujets

1. Produit/traitement expérimental Nom du médicament expérimental : phénylbutirate de glycérol [GPB] (liquide oral Ravicti 1,1 gr/1 ml ; fabricant Horizon Pharma USA).

2. La posologie de GPB suivra la posologie utilisée pour les enfants présentant un trouble du cycle de l'urée.

   La dose initiale sera de 5,0 gr (4,5 ml)/mètre carré divisé par trois fois par jour.

   Une dose croissante de GPB sera utilisée jusqu'à ce que les taux sériques normaux de T3 soient atteints. L'augmentation de la dose sera arrêtée si l'une des conditions suivantes est atteinte : 1. Effets secondaires cliniquement significatifs 2. Atteinte du seuil toxique sérique de PAA de 500 µg/ml 3. Atteinte de la dose maximale de GPB utilisée dans le trouble du cycle de l'urée : 12,4 gr (11,2 ml)/ mètre carré divisé par trois fois par jour. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 19,0 gr (17,5 ml).

   Contrairement au trouble du cycle de l'urée où la dose de GPB est titrée par les taux sériques d'ammoniac, chez les patients atteints d'AHDS, les taux d'ammoniac se situent dans les limites normales. Par conséquent, le titrage doit être basé sur la mesure du PAA dans le sérum, un dérivé du GPB associé à la neurotoxicité. à des concentrations élevées.

3. Profil d'innocuité du GPB Le phénylbutirate est un prémédicament qui subit une hydrolyse par les lipases pancréatiques en acide phénylbutirique (PBA). Après la première phase du métabolisme dans le foie, le PBA subit une bêta-oxydation en acide phénylacétique (PAA), le métabolite actif du médicament. Le PAA subit alors une conjugaison dans le foie et le rein en phénylacétylglutamine (PAGN) et sécrété dans les urines.

   Le phénylbutirate de sodium (NaPB) est actuellement utilisé pour les patients souffrant d'hyperammoniémie due à des troubles du cycle de l'urée. Contrairement au phénybutirate de sodium, le phénylbutirate de glycérol (GPB) manque de goût et d'odeur et est plus agréable au goût, par conséquent, il est préféré pour un usage thérapeutique. Le rapport de puissance entre les deux dérivés est : NaPB x 0,86 = GPB. Sur la base de la vaste expérience avec GPB chez les enfants atteints de troubles du cycle de l'urée, nous utiliserons ce produit dans l'étude, avec une dose croissante qui suivra la plage thérapeutique dans le trouble du cycle de l'urée.

   Le profil de sécurité a été évalué chez des adultes en bonne santé et chez des patients atteints de cirrhose. Les effets secondaires d'une dose unique de GPB ont été évalués chez 24 individus sains et l'effet de plusieurs doses chez 8 individus sains et 24 patients atteints de cirrhose. Par rapport au NaPB, les concentrations maximales des métabolites du GPB étaient plus faibles et apparaissaient plus tardivement. La dégradation en PAGN a été plus lente (mesurée dans l'urine). La dégradation en PAGN chez les individus en bonne santé et les patients atteints de cirrhose était similaire. Les effets secondaires signalés dans cette étude étaient des étourdissements, des maux de tête et des nausées. Les paramètres hématologiques et biochimiques (y compris les tests de la fonction hépatique) et les facteurs de coagulation étaient dans les limites normales. De même, aucun changement significatif n'a été enregistré dans l'ECG. Étant donné que le PAA est un métabolite dérivé du GPB avec un effet neurotoxique, le niveau toxique de PAA a été calculé et s'est avéré beaucoup plus élevé que la concentration sérique maximale de PAA observée dans cette étude.

4. Effets secondaires

Commun:

Peau : éruption cutanée (10 %) Diminution de l'appétit (7 %) Appareil gastro-intestinal : diarrhée (10 %), vomissements (7 %), douleur abdominale, flatulence, dyspepsie Neurologie : étourdissements (10 %), céphalées (10 %), faiblesse ( 7%)

Grave:

Neurotoxicité (vertiges, hypoacousie, dysgueusie. Ces effets secondaires ont été rapportés en association avec des niveaux élevés de PAA dans le sérum

Métabolique:

Teneurs réduites en acides aminés ramifiés : leucine, isoleucine, valine

Protocole d'étude

1. Un temps de sevrage d'au moins 4 semaines (sans aucun médicament tel que Triac, DITPA ou TH) précédera le début de l'étude.

   Il y a trois visites à la clinique dans l'étude, sur 4 mois :

   Visite d'initiation, 2 mois, 4 mois (visite finale)

2. Les mesures et tests suivants seront effectués à chaque visite :

   Mesures anthropométriques : taille, poids, tension artérielle, pouls, tour de tête Évaluation neurologique : Un examen neurologique sera déployé pour évaluer la présence d'hyperréflexie, de réflexes primitifs et d'hypertonie.

   L'hyperréflexie sera évaluée par les réflexes du biceps, du triceps, de la rotule et du tendon de la cheville des deux côtés, et sera notée sur une échelle prédéfinie. Réflexes primitifs : les réflexes primitifs suivants seront évalués : réflexe glabellaire, du museau, de succion, de préhension et palmomental.

   L'hypertonie sera mesurée à l'aide de l'échelle d'Ashworth modifiée dans les extrémités supérieure (coude) et inférieure (genou) des deux côtés et notée sur une échelle de 0 (pas d'augmentation du tonus musculaire) à 4 (rigidité en flexion et en extension). L'hypertonie sera définie comme un score> 2 dans au moins un emplacement des deux côtés du corps.

   Électrocardiogramme pour la fréquence cardiaque, la longueur PR, la longueur QRS, la valeur corrigée QT

   Des analyses de sang:

   NFS (numération sanguine complète) Chimie : Na, K, ALT, AST, LDH, phosphatase alcaline, GGT, urée, créatinine, protéines totales, albumine, acide urique, cholestérol, cholestérol LDL, cholestérol HDL, triglycérides, calcium, phosphate , glucose, CPK Sex hormone binding globulin (SHBG) Ammoniaque Tests de la fonction thyroïdienne : TSH, T4 libre (FT4), T4 totale (TT4), T3 libre (FT3), thyroglobuline Profil des acides aminés sériques Taux sériques de phénylacétate (par spectrométrie de masse)

3. Les mesures suivantes seront effectuées uniquement lors de la première et de la dernière visite :

   Feuille de pointage de la mesure de la fonction motrice globale (GMFM) (GMFM-88) Échelles de Bayley pour le développement du nourrisson (BSID) III Système d'évaluation adaptative du comportement II (ABAS) pour les parents

4. Responsabilité des médicaments : un registre des mouvements de médicaments à l'étude sera conservé à des fins de responsabilité. Lors de chaque visite, le tuteur légal des patients sera les boîtes vides du médicament à l'étude. Le nombre de canettes vides sera enregistré.
5. Effets secondaires : à chaque visite, un examen de tous les effets indésirables sera enregistré. De plus, les tuteurs légaux recevront une liste de tous les effets indésirables du médicament à l'étude et enregistreront les effets indésirables par jour et par heure entre les visites à la clinique.