Glycerin-Phenylbutyrat-Behandlung bei Kindern mit MCT-Mutation (Allan-Herndon-Dudley-Syndrom)

1. Einführung und Begründung

   Das Schilddrüsenhormon (TH) ist entscheidend für die Entwicklung und den Stoffwechselzustand praktisch aller Gewebe. Die TH-Signalgebung wird auf Gewebeebene durch intrazelluläre Umwandlung des Prohormons Thyroxin (T4) in rezeptoraktives 3,3',5-Trijodthyronin (T3) oder rezeptorinaktives 3,3',5'-Trijodthyronin (rT3) reguliert Deiodinasen. Da sich T3-Rezeptoren im Kern befinden, ist der TH-Transport durch die Plasmamembran sowohl für den TH-Metabolismus als auch für die Wirkung erforderlich. Dieser Prozess wird durch TH-Transporter erleichtert, von denen der spezifischste der Monocarboxylat-Transporter 8 (MCT8) ist, der vom SLC16A2-Gen kodiert wird, das sich auf Chromosom X befindet. MCT8 ist entscheidend für den Transport von TH in einer Reihe von Geweben, insbesondere im Gehirn. Hemizygote Mutationen von MCT8 bei Männern verursachen das Allan-Herndon-Dudley-Syndrom (AHDS), eine schwere neurologische Entwicklungsstörung, die von abnormalen TH-Werten begleitet wird.

   Der neurologische Phänotyp ist durch eine schwere neurologische Entwicklungsverzögerung ab den ersten Lebensmonaten gekennzeichnet. Anfänglich haben AHDS-Patienten auch eine periphere Hypotonie, die sich jedoch normalerweise zu einer spastischen Quadriplegie entwickelt. Die Gehirn-MRT von AHDS-Patienten zeigt eine verzögerte Myelinisierung.

   Das bemerkenswerte klinische Spektrum von AHDS ist wahrscheinlich auf den Defekt des T3-Eintritts in MCT8-exprimierende Neuronen und damit den Mangel an TH in bestimmten Hirnregionen zurückzuführen. Das endokrine Profil von Patienten mit AHDS ist gekennzeichnet durch mäßig niedriges T4, hohes T3 (normalerweise mehr als das Doppelte der Obergrenze) und normales oder leicht erhöhtes TSH. Die erhöhten Serum-T3-Spiegel sind toxisch für periphere Gewebe, in denen MCT8 für den TH-Transport nicht wichtig ist, was zu hyperthyreoten Symptomen wie niedrigem Körpergewicht, Tachykardie, Schlaflosigkeit und Muskelschwund führt. Dieser periphere Phänotyp ist mit dem Alter fortschreitend.

   Derzeit ist keine wirksame Therapie für AHDS-Patienten verfügbar. In den letzten zehn Jahren konzentrierten sich die Hauptforschungsanstrengungen auf thyromimetische Wirkstoffe, die nicht auf MCT8 angewiesen sind, aber über alternative Membrantransporter in die Neuronen des Zentralnervensystems (ZNS) gelangen könnten. Studien an Mct8-KO-Mäusen mit dem T3-Analogon 3,5-Diiodthyropropionsäure (DITPA) zeigten T3-ähnliche Wirkungen im Gehirn und eine Abnahme der Serum-T3-Spiegel, was den thyreotoxischen Zustand peripherer Gewebe abschwächte. Es sollte jedoch betont werden, dass, obwohl das Mausmodell das für AHDS typische Schilddrüsenfunktionsprofil nachahmt, es eine normale neurologische Entwicklung aufweist. Diese Studie veranlasste eine Studie mit 4 AHDS-Patienten. Die DITPA-Behandlung normalisierte die erhöhten Serumspiegel von T3 und TSH, während die T4- und rT3-Spiegel auf den normalen unteren Bereich angehoben wurden. Es gab weder eine Verbesserung der neurologischen Entwicklungsfunktionen noch des peripheren Phänotyps der Patienten. Aufgrund der begrenzten Wirkungen der DITPA-Behandlung wurde ein alternatives thyromimetisches Mittel vorgeschlagen: Tetraiodthyroessigsäure (Triac [Tiratricol, Téatrois]). In einem Bericht über multizentrische internationale Studien, der in The Lancet Diabetes and Endocrinology (2019) veröffentlicht wurde, führte ein eskalierendes Dosierungsschema von Triac zu reduzierten T3-Spiegeln auf den normalen Bereich und einer ähnlichen Reduzierung von T4 und TSH. Es wurde jedoch keine Verbesserung der motorischen und kognitiven Fähigkeiten beobachtet.

   In den letzten Jahren wurde ein anderer potenzieller therapeutischer Ansatz vorgeschlagen, indem chemische Begleitpersonen verwendet werden. Die Chaperone sind Moleküle, die die Stabilität fehlgefalteter Proteine ​​verändern und den Transport zur Zellmembran verbessern können. Mehrere In-vitro-Studien haben gezeigt, dass das chemische Chaperon Natriumphenylbutyrat (PB) in der Lage war, die Proteinexpression und die T3-Transportfunktion verschiedener pathogener MCT8-Mutanten zu retten. PB wird routinemäßig bei Patienten mit Störungen des Harnstoffzyklus eingesetzt, um ihre Hyperammonämie zu reduzieren, hauptsächlich in Form von Glycerol-Phenylbutyrat (GPB), einer schmackhafteren Version des Medikaments.

   Die Forscher wollen eine therapeutische Studie durchführen, um die Wirkung von GPB auf das abnormale TH-Profil, die periphere thyreotoxische Wirkung von TH und den neurologischen Entwicklungsstatus von AHDS-Patienten mit MCT8-bestätigten Mutationen zu bewerten.

2. Ziele

Die Studie wird die Wirkung von GPB auf das abnormale TH-Profil, die periphere thyreotoxische Wirkung von TH und den neurologischen Entwicklungsstatus von AHDS-Patienten mit MCT8-bestätigten Mutationen bestimmen.

Hauptziel:

1) Um die Wirkung der GPB-Behandlung auf Serumspiegel von T3 und andere TH-Spiegel zu bewerten.

Nebenziel:

1. Bestimmung der Wirkung von GPB auf hämatologische und biochemische Parameter bei AHDS-Patienten und Erkennung von Nebenwirkungen der Behandlung.
2. Bestimmung der Wirkung von GPB auf den T3-assoziierten hyperthyreoten Zustand in peripheren Geweben.
3. Um die Auswirkungen der GPB-Behandlung auf den neurologischen Entwicklungsstatus der Patienten zu bestimmen.

3. Studiendesign

Die Forscher werden eine therapeutische prospektive Studie an bis zu 6 AHDS mit genetisch bestätigter MCT8-Mutation durchführen. Die Probanden werden in unserer Klinik und kooperierenden Kliniken rekrutiert. Alle teilnehmenden Patienten erhalten die Prüfbehandlung Glyceol-Phenylbuturat (GPB) in einem individuellen Dosis-Eskalationsschema für bis zu 4 Monate. Es wird keine Kontrollgruppe oder Verblindung geben.

Studienpopulation

1. Populations-AHDS-Patienten mit genetisch bestätigten MCT8-Mutationen werden in unserer Klinik (The Pediatric Endocrinology Unit, Kaplan Medical Center, Rehovot, Israel) und kooperierenden Kliniken rekrutiert.
2. Einschlusskriterien AHDS mit charakteristischem klinischem Phänotyp und mit genetisch bestätigter Mutation im MCT8-Gen SLC16A2.

3. Ausschlusskriterien

   • Unfähigkeit, das Studienmedikament GPB per-os zu erhalten (in Fällen ohne Gastrotstomie)
   • Bekannte Kontraindikation für GPB
   • Patienten mit AHDS, aber ohne bestätigte Mutation im MCT8-Gen

Behandlung von Themen

1. Prüfpräparat/Behandlung Name des Prüfpräparats: Glycerolphenylbutirat [GPB] (Ravicti Flüssigkeit zum Einnehmen 1,1 g/1 ml; Hersteller Horizon Pharma USA).

2. Die Dosierung von GPB richtet sich nach der für Kinder mit Störungen des Harnstoffzyklus verwendeten Dosierung.

   Die Anfangsdosis beträgt 5,0 g (4,5 ml)/Quadratmeter geteilt durch dreimal täglich.

   Es wird eine ansteigende Plandosis von GPB verwendet, bis normale Serum-T3-Spiegel erreicht sind. Die Dosiserhöhung wird gestoppt, wenn eine der folgenden Bedingungen erreicht ist: 1. Klinisch signifikante Nebenwirkungen 2. Erreichen der PAA-Serumtoxizitätsschwelle von 500 µg/ml 3. Erreichen der maximalen GPB-Dosis, die bei Harnstoffzyklusstörungen verwendet wird : 12,4 g (11,2 ml)/Quadratmeter geteilt durch dreimal täglich. Die maximale Tagesdosis sollte 19,0 g (17,5 ml) nicht überschreiten.

   Im Gegensatz zu Störungen des Harnstoffzyklus, bei denen die GPB-Dosis anhand des Serum-Ammoniakspiegels titriert wird, liegen die Ammoniakspiegel bei AHDS-Patienten innerhalb normaler Grenzen, daher sollte die Titration auf der Messung von PAA im Serum basieren, einem Derivat von GPB, das mit Neurotoxizität in Verbindung gebracht wird bei hohen Konzentrationen.

3. Sicherheitsprofil von GPB Phenylbutirat ist eine Vorstufe, die durch Pankreaslipasen zu Phenylbuttersäure (PBA) hydrolysiert wird. Nach der Metabolisierung der ersten Phase in der Leber durchläuft PBA eine Beta-Oxidation zu Phenylessigsäure (PAA), dem aktiven Metaboliten des Arzneimittels. PAA wird dann in der Leber und der Niere zu Phenylacetylglutamin (PAGN) konjugiert und im Urin ausgeschieden.

   Natriumphenylbutirat (NaPB) wird derzeit für Patienten mit Hyperammonämie aufgrund von Störungen des Harnstoffzyklus verwendet. Im Gegensatz zu Natriumphenylbutirat fehlt dem Glycerolphenylbutirat (GPB) Geschmack und Geruch und es ist schmackhafter, daher wird es für die therapeutische Verwendung bevorzugt. Das Potenzverhältnis zwischen den beiden Derivaten ist: NaPB x 0,86 = GPB. Basierend auf den umfangreichen Erfahrungen mit GPB bei Kindern mit Störungen des Harnstoffzyklus werden wir dieses Produkt in der Studie mit eskalierender Dosis verwenden, die dem therapeutischen Bereich bei Störungen des Harnstoffzyklus folgt.

   Das Sicherheitsprofil wurde bei gesunden Erwachsenen und bei Patienten mit Zirrhose bewertet. Die Nebenwirkungen einer Einzeldosis GPB wurden bei 24 gesunden Personen und die Wirkung mehrerer Dosen bei 8 gesunden Personen und 24 Patienten mit Zirrhose bewertet. Im Vergleich zu NaPB waren die maximalen Konzentrationen der Metaboliten von GPB geringer und traten später auf. Der Abbau zu PAGN war langsamer (gemessen im Urin). Der Abbau zu PAGN war bei gesunden Personen und Patienten mit Zirrhose ähnlich. Nebenwirkungen, die in dieser Studie berichtet wurden, waren Schwindel, Kopfschmerzen und Übelkeit. Hämatologische und biochemische Parameter (einschließlich Leberfunktionstests) und Gerinnungsfaktoren lagen im Normbereich. Auch im EKG wurden keine signifikanten Veränderungen festgestellt. Da PAA ein von GPB abgeleiteter Metabolit mit neurotoxischer Wirkung ist, wurde die toxische Konzentration von PAA berechnet und als viel höher befunden als die maximale Serumkonzentration von PAA, die in dieser Studie beobachtet wurde.

4. Nebenwirkungen

Gemeinsam:

Haut: Hautausschlag (10 %) Verminderter Appetit (7 %) Gastrointestinaltrakt: Durchfall (10 %), Erbrechen (7 %), Bauchschmerzen, Flatulenz, Dyspepsie Neurologie: Schwindel (10 %), Kopfschmerzen (10 %), Schwäche ( 7%)

Schwer:

Neurotoxizität (Schwindel, Hypoakusis, Dygeusie. Diese Nebenwirkungen wurden im Zusammenhang mit hohen PAA-Spiegeln im Serum berichtet

Stoffwechsel:

Reduzierte Mengen an verzweigtkettigen Aminosäuren: Leucin, Isoleucin, Valin

Studienprotokoll

1. Eine Auswaschzeit von mindestens 4 Wochen (ohne Medikamente wie Triac, DITPA oder TH) wird dem Beginn der Studie vorausgehen.

   Es gibt drei Klinikbesuche in der Studie über 4 Monate:

   Initiationsbesuch, 2 Monate, 4 Monate (Abschlussbesuch)

2. Die folgenden Messungen und Tests werden bei jedem Besuch durchgeführt:

   Anthropometrische Messungen: Größe, Gewicht, Blutdruck, Puls, Kopfumfang. Neurologische Untersuchung: Eine neurologische Untersuchung wird eingesetzt, um das Vorhandensein von Hyperreflexie, primitiven Reflexen und Hypertonie zu beurteilen.

   Hyperreflexie wird anhand der Bizeps-, Trizeps-, Patellar- und Knöchelsehnenreflexe auf beiden Seiten beurteilt und auf einer vordefinierten Skala bewertet. Primitive Reflexe: Die folgenden primitiven Reflexe werden bewertet: Glabella-, Schnauzen-, Saug-, Greif- und Handflächenreflex.

   Hypertonie wird unter Verwendung der modifizierten Ashworth-Skala in den oberen (Ellbogen) und unteren (Knie) Extremitäten auf beiden Seiten gemessen und auf einer Skala von 0 (keine Zunahme des Muskeltonus) bis 4 (Steifigkeit sowohl in Flexion als auch in Extension) bewertet. Hypertonie wird definiert als ein Wert von >2 an mindestens einer Stelle auf beiden Seiten des Körpers.

   Elektrokardiogramm für Herzfrequenz, PR-Länge, QRS-Länge, korrigierter QT-Wert

   Bluttests:

   CBC (komplettes Blutbild) Chemie: Na, K, ALT, AST, LDH, Alkalische Phosphatase, GGT, Harnstoff, Kreatinin, Gesamtprotein, Albumin, Harnsäure, Cholesterin, LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin, Triglyceride, Calcium, Phosphat , Glukose, CPK Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) Ammoniak Schilddrüsenfunktionstests: TSH, freies T4 (FT4), Gesamt-T4 (TT4), freies T3 (FT3), Thyreoglobulin Profil der Aminosäuren im Serum Serumspiegel von Phenylacetat (mittels Massenspektrometrie)

3. Die folgenden Messungen werden nur beim ersten und letzten Besuch durchgeführt:

   Gross Motor Function Measure (GMFM) Score Sheet (GMFM-88) Bayley Scales of Infant Development (BSID) III Adaptive Behavior Assessment System II (ABAS) für Eltern

4. Rechenschaftspflicht für Medikamente: Zu Rechenschaftszwecken wird eine Aufzeichnung der Studienmedikamentenbewegung geführt. Bei jedem Besuch werden die leeren Dosen des Studienmedikaments der gesetzliche Vormund der Patienten sein. Die Anzahl der leeren Dosen wird erfasst.
5. Nebenwirkungen: Bei jedem Besuch wird eine Überprüfung aller Nebenwirkungen aufgezeichnet. Darüber hinaus erhalten die Erziehungsberechtigten eine Liste aller Nebenwirkungen des Studienmedikaments und erfassen die Nebenwirkungen nach Tag und Stunde zwischen den Klinikbesuchen.