Лечение глицерином-фенилбутиратом у детей с мутацией MCT (синдром Аллана-Херндона-Дадли)

1. Введение и обоснование

   Гормон щитовидной железы (ТГ) имеет решающее значение для развития и метаболического состояния практически всех тканей. Передача сигналов ТГ регулируется на тканевом уровне путем внутриклеточного превращения прогормона тироксина (Т4) в рецептор-активный 3,3',5-трийодтиронин (Т3) или рецептор-неактивный 3,3',5'-трийодтиронин (rT3) с помощью дейодиназы. Поскольку рецепторы Т3 расположены в ядре, транспорт ТГ через плазматическую мембрану необходим как для метаболизма, так и для действия ТГ. Этому процессу способствуют транспортеры ТГ, наиболее специфичным из которых является транспортер монокарбоксилата 8 (MCT8), который кодируется геном SLC16A2, расположенным на хромосоме X. MCT8 имеет решающее значение для транспорта ТГ в ряде тканей, в частности в головном мозге. Гемизиготные мутации MCT8 у мужчин вызывают синдром Аллана-Херндона-Дадли (AHDS), тяжелое нарушение развития нервной системы, которое сопровождается аномальными уровнями ТГ.

   Неврологический фенотип характеризуется выраженной задержкой развития нервной системы, начиная с первых месяцев жизни. Первоначально у пациентов с AHDS также наблюдается периферическая гипотония, но она обычно прогрессирует до спастической квадриплегии. МРТ головного мозга пациентов с AHDS показывает задержку миелинизации.

   Замечательный клинический спектр AHDS, вероятно, обусловлен дефектом входа T3 в нейроны, экспрессирующие MCT8, и, таким образом, лишением TH в определенных областях мозга. Эндокринный профиль больных с АХДС характеризуется умеренно низким Т4, высоким Т3 (обычно более чем в два раза выше верхней границы) и нормальным или умеренно повышенным ТТГ. Повышенный уровень Т3 в сыворотке токсичен для периферических тканей, в которых МСТ8 не важен для транспорта ТГ, что приводит к симптомам гипертиреоза, таким как низкая масса тела, тахикардия, бессонница и атрофия мышц. Этот периферический фенотип прогрессирует с возрастом.

   В настоящее время не существует эффективной терапии для пациентов с AHDS. За последнее десятилетие основные исследовательские усилия были сосредоточены на тиромиметических агентах, которые не зависят от MCT8, но могут проникать в нейроны центральной нервной системы (ЦНС) через альтернативные мембранные переносчики. Исследования на мышах Mct8 KO с аналогом T3 3,5-дийодтиропропионовой кислотой (DITPA) продемонстрировали Т3-подобные эффекты в головном мозге и снижение уровня Т3 в сыворотке, что ослабляло тиреотоксическое состояние периферических тканей. Однако следует подчеркнуть, что хотя мышиная модель имитирует профиль функции щитовидной железы, типичный для AHDS, она имеет нормальное неврологическое развитие. Это исследование вызвало исследование у 4 пациентов с AHDS. Лечение DITPA нормализовало повышенные уровни Т3 и ТТГ в сыворотке, в то время как уровни Т4 и рТ3 повышались до нормального нижнего уровня. Не было улучшения ни в функциях развития нервной системы, ни в периферическом фенотипе пациентов. Учитывая ограниченные эффекты лечения DITPA, был предложен альтернативный тиромиметический препарат: тетрайодтироуксусная кислота (Triac [Tiratricol, Téatrois]). В отчете о многоцентровых международных исследованиях, опубликованном в журнале The lancet Diabetes and Endocrinology (2019), увеличение дозы Триака приводит к снижению уровня Т3 до нормального диапазона и аналогичному снижению Т4 и ТТГ. Однако улучшения двигательных и когнитивных навыков не наблюдалось.

   За последние пару лет был предложен другой потенциальный терапевтический подход с использованием химических шаперонов. Шапероны представляют собой молекулы, способные изменять стабильность белков с неправильной укладкой и улучшать транспортировку к клеточной мембране. Несколько исследований in vitro показали, что химический шаперон фенилбутират натрия (PB) способен восстанавливать экспрессию белка и транспортную функцию T3 различных патогенных мутантов MCT8. ФБ обычно используется у пациентов с нарушением цикла мочевины с целью снижения их гипераммониемии, в основном в форме глицерол-фенилбутирата (ГФБ), более приятной на вкус версии препарата.

   Исследователи стремятся провести терапевтическое исследование, чтобы оценить влияние GPB на аномальный профиль TH, периферический тиреотоксический эффект TH и статус развития нервной системы у пациентов с AHDS с подтвержденными мутациями MCT8.

2. Цели

Исследование определит влияние GPB на аномальный профиль TH, периферический тиреотоксический эффект TH и статус развития нервной системы у пациентов с AHDS с подтвержденными мутациями MCT8.

Основная цель:

1) Оценить влияние лечения GPB на уровни T3 в сыворотке и другие уровни TH.

Второстепенная цель:

1. Определить влияние ГПБ на гематологические и биохимические показатели у больных АГДС и распознать побочные эффекты лечения.
2. Определить влияние ГФБ на Т3-ассоциированное гипертиреоидное состояние в периферических тканях.
3. Определить влияние лечения GPB на состояние нервной системы пациентов.

3. Дизайн исследования

Исследователи проведут терапевтическое проспективное исследование до 6 AHDS с генетически подтвержденной мутацией MCT8. Субъекты будут набраны в нашей клинике и сотрудничающих клиниках. Все участвующие пациенты будут получать исследуемое лечение глицеол-фенибутуратом (ГФБ) по индивидуальной схеме повышения дозы на срок до 4 месяцев. Не будет контрольной группы или ослепления.

Исследуемая популяция

1. Популяция пациентов с AHDS с генетически подтвержденными мутациями MCT8 будет набрана в нашей клинике (отделение детской эндокринологии, медицинский центр Kaplan, Реховот, Израиль) и сотрудничающих клиниках.
2. Критерии включения АХДС с характерным клиническим фенотипом и с генетически подтвержденной мутацией в гене МСТ8 SLC16A2.

3. Критерий исключения

   • Невозможность получить исследуемый препарат GPB per os (в случаях без гастростомии)
   • Известные противопоказания для GPB
   • Пациенты с AHDS, но без подтвержденной мутации в гене MCT8

Лечение субъектов

1. Исследуемый продукт/лечение Название исследуемого лекарственного препарата: Глицеринфенилбутират [GPB] (жидкость для перорального применения Ravicti 1,1 г/1 мл; производитель Horizon Pharma USA).

2. Дозировка GPB будет соответствовать дозировке, используемой для детей с нарушением цикла мочевины.

   Начальная доза будет составлять 5,0 г (4,5 мл) на квадратный метр, разделенная на три приема в день.

   Возрастающая доза GPB будет использоваться до тех пор, пока не будет достигнут нормальный уровень T3 в сыворотке. Повышение дозы будет прекращено, если будет достигнуто одно из следующих условий: 1. Клинически значимые побочные эффекты 2. Достижение порога токсичности ПАА в сыворотке 500 мкг/мл 3. Достижение максимальной дозы ГФБ, применяемой при нарушении цикла мочевины : 12,4 г (11,2 мл) на квадратный метр, разделенные на три приема в день. Максимальная суточная доза не должна превышать 19,0 г (17,5 мл).

   В отличие от нарушения цикла мочевины, при котором доза ГФБ титруется по уровню аммиака в сыворотке крови, у пациентов с САГС уровни аммиака находятся в пределах нормы, поэтому титрование должно основываться на измерении в сыворотке ФАК, производного ГФБ, связанного с нейротоксичностью. при высоких концентрациях.

3. Профиль безопасности GPB. Фенилбутират является препрепаратом, который подвергается гидролизу липазами поджелудочной железы в фенилмасляную кислоту (PBA). После первой фазы метаболизма в печени PBA подвергается бета-окислению в фенилуксусную кислоту (PAA), активный метаболит препарата. Затем PAA подвергается конъюгации в печени и почках с образованием фенилацетилглутамина (PAGN) и секретируется с мочой.

   Фенилбутират натрия (NaPB) в настоящее время используется у пациентов с гипераммониемией вследствие нарушений цикла мочевины. В отличие от фенибутирата натрия, глицеролфенилбутират (ГФБ) не имеет вкуса и запаха и более приятен на вкус, поэтому он предпочтителен для терапевтического применения. Соотношение эффективности между двумя производными: NaPB x 0,86 = GPB. Основываясь на большом опыте применения GPB у детей с нарушением цикла мочевины, мы будем использовать этот продукт в исследовании с возрастающей дозой в соответствии с терапевтическим диапазоном при нарушении цикла мочевины.

   Профиль безопасности оценивали у здоровых взрослых и у пациентов с циррозом печени. Побочные эффекты однократной дозы ГФБ оценивали у 24 здоровых лиц, а эффект нескольких доз у 8 здоровых лиц и 24 больных циррозом печени. По сравнению с NaPB максимальные концентрации метаболитов GPB были ниже и появлялись позже. Расщепление до PAGN происходило медленнее (по данным анализа мочи). Деградация до PAGN у здоровых людей и пациентов с циррозом была одинаковой. Побочные эффекты, о которых сообщалось в этом исследовании, включали головокружение, головную боль и тошноту. Гематологические и биохимические показатели (включая печеночные пробы) и факторы свертывания крови были в пределах нормы. На ЭКГ также не было зафиксировано существенных изменений. Поскольку ПАА является производным GPB метаболитом с нейротоксическим действием, был рассчитан уровень токсичности ПАА, который оказался намного выше, чем максимальная концентрация ПАА в сыворотке, наблюдаемая в этом исследовании.

4. Побочные эффекты

Общий:

Кожные покровы: сыпь (10%) Снижение аппетита (7%) ЖКТ: диарея (10%), рвота (7%), боль в животе, метеоризм, диспепсия Неврология: головокружение (10%), головная боль (10%), слабость ( 7%)

Серьезный:

Нейротоксичность (головокружение, гипоакузия, дигевзия. Эти побочные эффекты были зарегистрированы в связи с высоким уровнем PAA в сыворотке крови.

Метаболический:

Снижение уровня аминокислот с разветвленной цепью: лейцина, изолейцина, валина

Протокол исследования

1. Время вымывания не менее 4 недель (без каких-либо лекарств, таких как Triac, DITPA или TH) будет предшествовать началу исследования.

   В исследовании было три визита в клинику в течение 4 месяцев:

   Начальный визит, 2 месяца, 4 месяца (последний визит)

2. При каждом посещении будут проводиться следующие измерения и тесты:

   Антропометрические измерения: рост, вес, артериальное давление, пульс, окружность головы. Неврологическая оценка: будет проведено неврологическое обследование для оценки наличия гиперрефлексии, примитивных рефлексов и гипертонии.

   Гиперрефлексия будет оцениваться по рефлексам бицепса, трицепса, надколенника и сухожилия лодыжки с обеих сторон и оцениваться по заранее определенной шкале. Примитивные рефлексы: будут оцениваться следующие примитивные рефлексы: глабеллярный, носовой, сосательный, хватательный и ладонно-подбородочный.

   Гипертонус измеряют с использованием модифицированной шкалы Эшворта в верхних (локтевых) и нижних (коленных) конечностях с обеих сторон и оценивают по шкале от 0 (нет повышения мышечного тонуса) до 4 (ригидность как при сгибании, так и при разгибании). Гипертонус будет определяться как оценка >2 по крайней мере в одном месте на обеих сторонах тела.

   Электрокардиограмма для частоты сердечных сокращений, длины PR, длины QRS, скорректированного значения QT

   Анализы крови:

   ОАК (общий анализ крови) Химический состав: Na, K, АЛТ, АСТ, ЛДГ, щелочная фосфатаза, ГГТ, мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, мочевая кислота, холестерин, холестерин ЛПНП, холестерин ЛПВП, триглицериды, кальций, фосфат , глюкоза, КФК Глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ) Аммиак Функциональные тесты щитовидной железы: ТТГ, свободный Т4 (СТ4), общий Т4 (Т4), свободный Т3 (СТ3), тироглобулин Аминокислотный профиль сыворотки Уровни фенилацетата в сыворотке (масс-спектрометрия)

3. Следующие измерения будут выполнены только во время первого и последнего визита:

   Бланк оценки общей двигательной функции (GMFM) (GMFM-88) Шкалы развития младенцев Бейли (BSID) III Система оценки адаптивного поведения II (ABAS) для родителей

4. Ответственность за лекарственные средства. В целях подотчетности будет вестись запись о перемещении исследуемых лекарственных средств. При каждом посещении законным опекуном пациентов будут пустые банки из-под исследуемого препарата. Будет записано количество пустых банок.
5. Побочные эффекты: При каждом посещении будет регистрироваться обзор всех побочных эффектов. Кроме того, законные опекуны получат список всех побочных эффектов исследуемого препарата и будут фиксировать побочные эффекты по дням и часам между визитами в клинику.