- ICH GCP
- Rejestr badań klinicznych w USA
- Badanie kliniczne NCT05019417
Leczenie fenylomaślanem glicerolu u dzieci z mutacją MCT (zespół Allana-Herndona-Dudleya)
Uzasadnienie: Hormon tarczycy (TH) ma kluczowe znaczenie dla prawidłowego rozwoju mózgu. Transporter monocarboxlate transporter 8 (MCT8), zlokalizowany w różnych narządach, w tym w neuronach mózgu, ma kluczowe znaczenie dla transportu komórkowego TH, głównie T3. Wada tego transportera powoduje zespół Allana-Herndona-Dudleya (AHDS), który charakteryzuje się znacznym upośledzeniem motorycznym i poznawczym. Testy TH w surowicy zwykle wykazują niskie T4, wysokie T3 i nieznacznie podwyższone TSH. Fenotyp neurologiczny pociąga za sobą zmniejszony transport TH do mózgu. Z drugiej strony podwyższone stężenie T3 w surowicy prowadzi do stanu hipermetabolicznego w tkankach obwodowych. Następnie pacjenci z AHDS mają niską masę ciała i masę mięśniową. Obecnie nie jest dostępne żadne skuteczne leczenie. W ciągu ostatniej dekady kilka badań koncentrowało się na wpływie analogów T3 na to, że w ich transporcie przezbłonowym nie pośredniczy MCT8. Zbadano dwa analogi: kwas dijodotyropropionowy (DITPA) i kwas tetrajodotyrooctowy (triak). Oba środki wykazały poprawę poziomu TH w surowicy (głównie T3 i TSH), ale bez zmiany stanu neurokognitywnego pacjentów.
Ostatnio kilka badań wykazało, że fenylomaślan sodu (PB) działa jako białko opiekuńcze i zwiększa ekspresję MCT8 w błonie komórkowej. Następnie komórki transfekowane różnymi mutacjami w MCT8 wykazały znaczną poprawę transportu T3 do cytoplazmy.
Stawiamy hipotezę, że leczenie pacjentów z AHDS fenylomaślanem glicerolu (GPB) poprawi czynność tarczycy i parametry neurorozwojowe oraz złagodzi objawy wynikające z toksycznego poziomu T3 w tkankach obwodowych.
Cel: Sprawdzenie bezpieczeństwa i skuteczności leczenia PB u pacjentów z AHDS.
Główne cele:
Aby określić wpływ leczenia PB na poziomy TH w surowicy.
Cel drugorzędny:
- Określenie wpływu PB na stan nadczynności tarczycy związany z T3 w tkankach obwodowych.
- Określenie wpływu leczenia PB na stan neurorozwojowy. Projekt badania: prospektywna próba terapeutyczna. Badana populacja: Do 6 pacjentów z AHDS z genetycznie potwierdzonym ADHD. Interwencja: wszyscy uczestnicy otrzymają rosnącą dawkę PB w postaci glicerolu-PB (nazwa handlowa Ravicti) do czasu, aż indywidualne poziomy T3 w surowicy zostaną znormalizowane lub wystąpią toksyczności ograniczające dawkę.
Czas trwania leczenia: 12 miesięcy wliczając okres wymywania 1 miesiąca od dotychczasowej terapii Triakiem
Przegląd badań
Status
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Wprowadzenie i uzasadnienie
Hormon tarczycy (TH) ma kluczowe znaczenie dla rozwoju i stanu metabolicznego praktycznie wszystkich tkanek. Sygnalizacja TH jest regulowana na poziomie tkankowym przez wewnątrzkomórkową konwersję prohormonu tyroksyny (T4) do aktywnej receptorowo 3,3',5-trijodotyroniny (T3) lub nieaktywnej receptorowo 3,3',5'-trijodotyroniny (rT3) przez dejodynazy. Ponieważ receptory T3 znajdują się w jądrze, transport TH przez błonę plazmatyczną jest wymagany zarówno do metabolizmu, jak i działania TH. Proces ten ułatwiają transportery TH, z których najbardziej specyficznym jest transporter monokarboksylanowy 8 (MCT8), który jest kodowany przez gen SLC16A2 zlokalizowany na chromosomie X. MCT8 ma kluczowe znaczenie dla transportu TH w wielu tkankach, w szczególności w mózgu. Hemizygotyczne mutacje MCT8 u mężczyzn powodują zespół Allana-Herndona-Dudleya (AHDS), poważne zaburzenie neurorozwojowe, któremu towarzyszą nieprawidłowe poziomy TH.
Fenotyp neurologiczny charakteryzuje się znacznym opóźnieniem rozwoju neurologicznego rozpoczynającym się w pierwszych kilku miesiącach życia. Początkowo pacjenci z AHDS mają również hipotonię obwodową, ale zwykle postępuje ona do spastycznego porażenia czterokończynowego. MRI mózgu pacjentów z AHDS wykazuje opóźnioną mielinizację.
Niezwykłe spektrum kliniczne AHDS prawdopodobnie wywodzi się z defektu wejścia T3 w neuronach wykazujących ekspresję MCT8, a tym samym pozbawienia TH w określonych obszarach mózgu. Profil endokrynologiczny pacjentów z AHDS charakteryzuje się umiarkowanie niskim T4, wysokim T3 (zwykle ponad dwukrotnie przekraczającym górną granicę) oraz prawidłowym lub nieznacznie podwyższonym TSH. Podwyższony poziom T3 w surowicy jest toksyczny dla tkanek obwodowych, w których MCT8 nie jest ważny dla transportu TH, powodując objawy nadczynności tarczycy, takie jak niska masa ciała, tachykardia, bezsenność i zanik mięśni. Ten peryferyjny fenotyp postępuje wraz z wiekiem.
Obecnie nie jest dostępna skuteczna terapia dla pacjentów z AHDS. W ciągu ostatniej dekady główne wysiłki badawcze koncentrowały się na środkach tyromimetycznych, które nie opierają się na MCT8, ale mogą wchodzić do neuronów ośrodkowego układu nerwowego (OUN) za pośrednictwem alternatywnych transporterów błonowych. Badania na myszach Mct8 KO z analogiem T3, kwasem 3,5-dijodotyropropionowym (DITPA), wykazały działanie podobne do T3 w mózgu i spadek poziomu T3 w surowicy, co osłabiło tyreotoksyczność tkanek obwodowych. Należy jednak podkreślić, że chociaż model mysi naśladuje profil funkcji tarczycy typowy dla AHDS, to ma prawidłowy rozwój neurologiczny. To badanie skłoniło do badania 4 pacjentów z AHDS. Leczenie DITPA normalizowało podwyższone poziomy T3 i TSH w surowicy, podczas gdy poziomy T4 i rT3 wzrosły do normalnego niższego zakresu. Nie nastąpiła poprawa ani funkcji neurorozwojowych, ani fenotypu obwodowego pacjentów. W związku z ograniczonymi efektami leczenia DITPA zaproponowano alternatywny środek tyromimetyczny: kwas tetrajodotyrooctowy (Triac [Tiratricol, Téatrois]). W raporcie z wieloośrodkowych badań międzynarodowych opublikowanym w The lancet Diabetes and Endocrinology (2019) zwiększanie schematu dawkowania triaku spowodowało obniżenie poziomów T3 do normalnego zakresu i podobne zmniejszenie T4 i TSH. Nie zaobserwowano jednak poprawy zdolności motorycznych i poznawczych.
W ciągu ostatnich kilku lat sugerowano inne potencjalne podejście terapeutyczne, wykorzystujące chemiczne białka opiekuńcze. Chaperony to cząsteczki zdolne do zmiany stabilności nieprawidłowo sfałdowanych białek i poprawy transportu do błony komórkowej. Kilka badań in vitro wykazało, że chemiczny chaperon fenylomaślan sodu (PB) był w stanie uratować ekspresję białka i funkcję transportu T3 różnych patogennych mutantów MCT8. PB jest rutynowo stosowany u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego w celu zmniejszenia hiperamonemii, głównie w postaci glicerolu-fenylomaślanu (GPB), smaczniejszej wersji leku.
Celem badaczy jest przeprowadzenie badania terapeutycznego w celu oceny wpływu GPB na nieprawidłowy profil TH, obwodowe działanie tyreotoksyczne TH oraz stan rozwoju neurologicznego pacjentów z AHDS z potwierdzonymi mutacjami MCT8.
- Cele
W badaniu zostanie określony wpływ GPB na nieprawidłowy profil TH, obwodowy efekt tyreotoksyczny TH oraz stan rozwoju neurologicznego pacjentów z AHDS z potwierdzonymi mutacjami MCT8.
Podstawowy cel:
1) Ocena wpływu leczenia GPB na poziomy T3 i innych poziomów TH w surowicy.
Cel drugorzędny:
- Określenie wpływu GPB na parametry hematologiczne i biochemiczne u pacjentów z AHDS oraz rozpoznanie skutków ubocznych leczenia.
- Określenie wpływu GPB na stan nadczynności tarczycy związany z T3 w tkankach obwodowych.
- Określenie wpływu leczenia GPB na stan neurorozwojowy pacjentów.
3. Projekt studium
Badacze przeprowadzą prospektywne badanie terapeutyczne w maksymalnie 6 AHDS z genetycznie potwierdzoną mutacją MCT8. Pacjenci będą rekrutowani w naszej klinice i klinikach współpracujących. Wszyscy uczestniczący pacjenci otrzymają eksperymentalne leczenie fenybuturanem glikolu (GPB) w zindywidualizowanym schemacie zwiększania dawki przez okres do 4 miesięcy. Nie będzie grupy kontrolnej ani zaślepiania.
Badana populacja
- Populacja pacjentów z AHDS z potwierdzoną genetycznie mutacją MCT8 będzie rekrutowana w naszej klinice (The Pediatric Endocrinology Unit, Kaplan Medical Center, Rehovot, Izrael) i klinikach współpracujących.
- Kryteria włączenia AHDS z charakterystycznym fenotypem klinicznym i genetycznie potwierdzoną mutacją w genie MCT8 SLC16A2.
Kryteria wyłączenia
- Niemożność uzyskania badanego leku GPB per-os (w przypadkach bez gastrostomii)
- Znane przeciwwskazanie do GPB
- Pacjenci z AHDS, ale bez potwierdzonej mutacji w genie MCT8
Leczenie podmiotów
- Badany produkt/leczenie Nazwa badanego produktu leczniczego: Fenylomaślan glicerolu [GPB] (płyn doustny Ravicti 1,1 gr/1 ml; producent Horizon Pharma USA).
Dawkowanie GPB będzie zgodne z dawkowaniem stosowanym u dzieci z zaburzeniami cyklu mocznikowego.
Dawka początkowa będzie wynosić 5,0 gr (4,5 ml)/ metr kwadratowy podzielona przez trzy razy dziennie.
Zwiększająca się dawka GPB będzie stosowana aż do osiągnięcia prawidłowego poziomu T3 w surowicy. Zwiększanie dawki zostanie przerwane, jeśli wystąpi jeden z następujących warunków: 1. Klinicznie istotne działania niepożądane 2. Osiągnięcie progu toksyczności PAA w surowicy wynoszącego 500 µg/ml 3. Osiągnięcie maksymalnej dawki GPB stosowanej w zaburzeniach cyklu mocznikowego : 12,4 gr (11,2 ml)/metr kwadratowy podzielone przez trzy razy dziennie. Maksymalna dzienna dawka nie powinna przekraczać 19,0 gr (17,5 ml).
W przeciwieństwie do zaburzenia cyklu mocznikowego, w którym dawka GPB jest miareczkowana na podstawie poziomu amoniaku w surowicy, u pacjentów z AHDS poziomy amoniaku mieszczą się w granicach normy, dlatego miareczkowanie powinno opierać się na pomiarze PAA w surowicy, pochodnej GPB, która jest związana z neurotoksycznością przy wysokich stężeniach.
Profil bezpieczeństwa GPB Fenylomaślan jest prelekiem, który pod wpływem lipaz trzustkowych ulega hydrolizie do kwasu fenylomasłowego (PBA). Po pierwszej fazie metabolizmu w wątrobie PBA ulega beta-oksydacji do kwasu fenylooctowego (PAA), aktywnego metabolitu leku. PAA ulega następnie koniugacji w wątrobie i nerkach do fenyloacetyloglutaminy (PAGN) i jest wydzielany z moczem.
Fenylomaślan sodu (NaPB) jest obecnie stosowany u pacjentów z hiperamonemią spowodowaną zaburzeniami cyklu mocznikowego. W przeciwieństwie do fenymaślanu sodu, fenylomaślan glicerolu (GPB) nie ma smaku ani zapachu i jest bardziej smaczny, dlatego jest preferowany do zastosowań terapeutycznych. Stosunek mocy między dwiema pochodnymi wynosi: NaPB x 0,86 = GPB. Bazując na bogatym doświadczeniu z GPB u dzieci z zaburzeniami cyklu mocznikowego, w badaniu użyjemy tego produktu, zwiększając dawkę zgodnie z zakresem terapeutycznym w zaburzeniach cyklu mocznikowego.
Profil bezpieczeństwa oceniano u zdrowych osób dorosłych oraz u pacjentów z marskością wątroby. Skutki uboczne pojedynczej dawki GPB oceniano u 24 zdrowych osób, a działanie kilku dawek u 8 zdrowych osób i 24 pacjentów z marskością wątroby. W porównaniu z NaPB maksymalne stężenia metabolitów GPB były niższe i pojawiały się później. Degradacja do PAGN była wolniejsza (mierzona w moczu). Degradacja do PAGN u osób zdrowych i pacjentów z marskością wątroby była podobna. Działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w tym badaniu były zawroty głowy, ból głowy i nudności. Parametry hematologiczne i biochemiczne (w tym próby wątrobowe) oraz czynniki krzepnięcia mieściły się w granicach normy. Podobnie nie odnotowano istotnych zmian w EKG. Ponieważ PAA jest metabolitem pochodzącym z GPB o działaniu neurotoksycznym, obliczono poziom toksyczny PAA i stwierdzono, że jest znacznie wyższy niż maksymalne stężenie PAA w surowicy obserwowane w tym badaniu.
- Skutki uboczne
Wspólny:
Skóra: wysypka (10%) Zmniejszony apetyt (7%) Przewód pokarmowy: biegunka (10%), wymioty (7%), ból brzucha, wzdęcia, niestrawność Neurologia: zawroty głowy (10%), ból głowy (10%), osłabienie ( 7%)
Ciężki : silny:
Neurotoksyczność (zawroty głowy, hypaucusis, dygeusia. Te działania niepożądane zgłaszano w związku z wysokimi poziomami PAA w surowicy
Metaboliczny:
Obniżony poziom aminokwasów rozgałęzionych: leucyny, izoleucyny, waliny
Protokół badania
Rozpoczęcie badania poprzedzi co najmniej 4-tygodniowy okres wymywania (bez żadnych leków, takich jak triak, DITPA lub TH).
Badanie obejmuje trzy wizyty w klinice w ciągu 4 miesięcy:
Wizyta inicjacyjna, 2 miesiące, 4 miesiące (wizyta końcowa)
Podczas każdej wizyty wykonywane będą następujące pomiary i testy:
Pomiary antropometryczne: wzrost, waga, ciśnienie krwi, puls, obwód głowy Ocena neurologiczna: Zostanie przeprowadzone badanie neurologiczne w celu oceny obecności hiperrefleksji, odruchów pierwotnych i hipertonii.
Hiperrefleksja będzie oceniana na podstawie odruchów mięśnia dwugłowego, trójgłowego, ścięgien rzepki i kostki po obu stronach i będzie oceniana na określonej skali. Odruchy pierwotne: oceniane będą następujące odruchy pierwotne: gładzizny, pyska, ssania, chwytania i odruch dłoniowo-bródkowy.
Hipertonię mierzy się za pomocą zmodyfikowanej skali Ashwortha w kończynach górnych (łokieć) i dolnych (kolano) po obu stronach i ocenia w skali od 0 (brak wzrostu napięcia mięśniowego) do 4 (sztywność zarówno w zgięciu, jak i wyproście). Hipertonia zostanie zdefiniowana jako wynik >2 w co najmniej jednym miejscu po obu stronach ciała.
Elektrokardiogram dla częstości akcji serca, długości PR, długości zespołu QRS, skorygowanej wartości QT
Badania krwi:
CBC (morfologia krwi) Chemia: Na, K, ALT, AST, LDH, fosfataza alkaliczna, GGT, mocznik, kreatynina, białko całkowite, albumina, kwas moczowy, cholesterol, cholesterol LDL, cholesterol HDL, trójglicerydy, wapń, fosforany , glukoza, CPK Globulina wiążąca hormony płciowe (SHBG) Amoniak Badania czynności tarczycy: TSH, T4 wolna (FT4), T4 całkowita (TT4), T3 wolna (FT3), tyreoglobulina Profil aminokwasowy w surowicy Stężenie fenylooctanu w surowicy (metoda spektrometrii mas)
Następujące pomiary zostaną wykonane tylko podczas pierwszej i ostatniej wizyty:
Arkusz oceny funkcji motoryki dużej (GMFM) (GMFM-88) Skale Bayleya rozwoju niemowląt (BSID) III Adaptacyjny system oceny zachowania II (ABAS) dla rodziców
- Odpowiedzialność za narkotyki: Rejestr przemieszczania badanego leku będzie prowadzony do celów rozliczalności. Na każdej wizycie prawnym opiekunem pacjentów będą puste puszki po badanym leku. Liczba pustych puszek zostanie zarejestrowana.
- Skutki uboczne: Podczas każdej wizyty zostanie odnotowany przegląd wszystkich działań niepożądanych. Ponadto opiekunowie prawni otrzymają listę wszystkich działań niepożądanych badanego leku i odnotują działania niepożądane w podziale na dni i godziny między wizytami w klinice.
Typ studiów
Zapisy (Oczekiwany)
Faza
- Faza 2
- Faza 3
Kontakty i lokalizacje
Kontakt w sprawie studiów
- Nazwa: Amnon Zung, MD
- Numer telefonu: 972-8-9441276
- E-mail: amnon_z@clalit.org.il
Lokalizacje studiów
-
-
-
Rehovot, Izrael, 76100
- Rekrutacyjny
- Pediatric Endocrinology Unit, Kapan Medical Center
-
Kontakt:
- Amnon Zung, MD
- Numer telefonu: 972-8-9441276
- E-mail: amnon_z@clalit.org.il
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
Kryteria przyjęcia:
AHDS z charakterystycznym fenotypem klinicznym i genetycznie potwierdzoną mutacją w genie MCT8 SLC16A2.
Kryteria wyłączenia:
- Niemożność uzyskania badanego leku fenylomaślanu glicerolu per-os (w przypadkach bez gastrostomii)
- Znane przeciwwskazanie do fenylomaślanu glicerolu
- Pacjenci bez potwierdzonej mutacji w genie MCT8
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nie dotyczy
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
---|---|
Eksperymentalny: Leczenie fenylomaślanem glicerolu
Nazwa badanego produktu leczniczego: Fenylomaślan glicerolu [GPB] (płyn doustny Ravicti 1,1 gr/1 ml; producent Horizon Pharma USA). Dawkowanie GPB będzie zgodne z dawkowaniem stosowanym u dzieci z zaburzeniami cyklu mocznikowego. Dawka początkowa: 5,0 gr (4,5 ml)/ metr kwadratowy podzielone przez trzy razy dziennie. Zwiększająca się dawka GPB będzie stosowana aż do osiągnięcia prawidłowego poziomu T3 w surowicy. Dawka początkowa: 5 gr/metr kwadratowy powierzchni ciała (BSA). Druga wizyta: 10 gr/metr kwadratowy BSA Zwiększanie dawki zostanie zatrzymane, jeśli spełniony zostanie jeden z następujących warunków:
Czas trwania nauki: 4 miesiące |
Codzienne podawanie badanego leku (trzy razy dziennie) w dawce wzrastającej przez 4 miesiące
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
---|---|---|
Normalizacja testu funkcji tarczycy w odpowiedzi na fenylomaślan glicerolu
Ramy czasowe: 4 miesiące
|
T4 bez surowicy (ng/dl), T4 w surowicy ogółem (nmol/l), T3 bez surowicy (pg/ml), TSH w surowicy (mikroj.m./ml), Tyreoglobulina w surowicy (ng.ml)
|
4 miesiące
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
---|---|---|
Wpływ fenymaślanu glicerolu na parametry hematologiczne i biochemiczne pacjentów
Ramy czasowe: 4 miesiące
|
morfologia krwi, białko wiążące hormony płciowe, chemia, amoniak,
|
4 miesiące
|
Wzrost i przyrost masy ciała w odpowiedzi na leczenie fenylomaślanem glicerolu
Ramy czasowe: 4 miesiące
|
Wzrost ciała (cm), Masa ciała (kg)
|
4 miesiące
|
poprawa funkcji motorycznych w odpowiedzi na leczenie fenylomaślanem glicerolu
Ramy czasowe: 4 miesiące
|
Wynik pomiaru funkcji motoryki dużej.
Zakres wyników 0-264.
Wyższy wynik oznacza lepszy wynik.
|
4 miesiące
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Amnon Zung, MD, Kaplan Medical Center, affiliated with the Hebrew University of Jerusalem, Israel
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Oczekiwany)
Ukończenie studiów (Oczekiwany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- 0089-19-KMC
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .
Badania kliniczne na Fenylomaślan glicerolu 1100 MG/ML
-
Weill Medical College of Cornell UniversityChildren's Hospital Colorado; SLC6A1 Connect; STXBP1 Foundation; Clara Inspired; University... i inni współpracownicyRejestracja na zaproszenieEncefalopatia rozwojowa i padaczkowa | Encefalopatia STXBP1 z padaczką, zaburzenie neurorozwojowe SLC6A1Stany Zjednoczone
-
AmtixBio Co., Ltd.Novotech (Australia) Pty LimitedZakończonyGrzybica paznokciNowa Zelandia
-
Novo Nordisk A/SZakończony
-
Shaheed Zulfiqar Ali Bhutto Medical UniversityZakończonySyndrom uwalniania cytokin | Covid-19 Zapalenie płucPakistan
-
Novo Nordisk A/SZakończony
-
Novo Nordisk A/SZakończonyZdrowi ochotnicy (cukrzyca typu 2)Zjednoczone Królestwo
-
Novo Nordisk A/SZakończonyCukrzyca typu 2 | Zdrowi uczestnicyStany Zjednoczone
-
Hamlet Pharma ABRekrutacyjnyNieinwazyjny rak pęcherza moczowegoCzechy
-
Auris Medical AGZakończony
-
GE HealthcareQuintiles, Inc.; Physician Reference LaboratoryZakończony