Glyserol-fenylbutyratbehandling hos barn med MCT-mutasjon (Allan-Herndon-Dudley-syndrom)

1. Innledning og begrunnelse

   Skjoldbruskhormon (TH) er avgjørende for utviklingen og metabolske tilstanden til praktisk talt alt vev. TH-signalering reguleres på vevsnivå ved intracellulær omdannelse av prohormonet tyroksin (T4) til reseptoraktivt 3,3',5-trijodtyronin (T3) eller reseptorinaktivt 3,3',5'-trijodtyronin (rT3) ved deiodinaser. Siden T3-reseptorer er lokalisert i kjernen, er TH-transport over plasmamembranen nødvendig for både TH-metabolisme og virkning. Denne prosessen tilrettelegges av TH-transportører, den mest spesifikke av disse er monokarboksylattransportør 8 (MCT8) som er kodet av SLC16A2-genet lokalisert ved kromosom X. MCT8 er kritisk for transport av TH i en rekke vev, spesielt hjernen. Hemizygote mutasjoner av MCT8 hos menn forårsaker Allan-Herndon-Dudley-syndromet (AHDS), en alvorlig nevroutviklingsforstyrrelse som er ledsaget av unormale TH-nivåer.

   Den nevrologiske fenotypen er preget av alvorlig nevroutviklingshemming som starter de første månedene av livet. Til å begynne med har AHDS-pasienter også perifer hypotoni, men dette utvikler seg vanligvis til spastisk quadriplegi. Hjerne-MR av AHDS-pasienter viser forsinket myelinisering.

   Det bemerkelsesverdige kliniske spekteret av AHDS er sannsynligvis avledet fra defekten i T3-inngang i MCT8-uttrykkende nevroner og dermed fratakelse av TH i spesifikke hjerneregioner. Den endokrine profilen til pasienter med AHDS er preget av moderat lav T4, høy T3 (vanligvis mer enn det dobbelte av øvre grense) og normal eller lett forhøyet TSH. De forhøyede T3-nivåene i serum er toksiske for perifert vev der MCT8 ikke er viktig for TH-transport, noe som resulterer i hypertyreoideasymptomer som lav kroppsvekt, takykardi, søvnløshet og muskelsvinn. Denne perifere fenotypen er progressiv med alderen.

   For tiden er ingen effektiv behandling tilgjengelig for AHDS-pasienter. I løpet av det siste tiåret har hovedforskningen fokusert på tyromimetiske midler som ikke er avhengig av MCT8, men som kan komme inn i sentralnervesystemet (CNS) nevroner gjennom alternative membrantransportører. Studier på Mct8 KO-mus med T3-analogen 3,5-dijodtyropropionsyre (DITPA) viste T3-lignende effekter i hjernen og en reduksjon i serum-T3-nivåer, noe som svekket den tyreotoksiske tilstanden til perifert vev. Det bør imidlertid understrekes at selv om musemodellen etterligner skjoldbruskfunksjonsprofilen som er typisk for AHDS, har den normal nevrologisk utvikling. Denne studien førte til en studie på 4 AHDS-pasienter. DITPA-behandling normaliserte de forhøyede serumnivåene av T3 og TSH, mens T4- og rT3-nivåene ble økt til normalt lavere område. Det var verken bedring i nevroutviklingsfunksjoner eller i perifer fenotype hos pasientene. Etter de begrensede effektene av DITPA-behandling, ble et alternativt tyromimetisk middel foreslått: tetrajodtyroeddiksyre (Triac [Tiratricol, Téatrois]). I en rapport om internasjonale multisenterstudier publisert i The lancet Diabetes and Endocrinology (2019), ga eskalerende doseplan av Triac reduserte nivåer av T3 til normalområdet og tilsvarende reduksjon i T4 og TSH. Likevel ble det ikke observert noen forbedring av motoriske og kognitive ferdigheter.

   I løpet av de siste par årene ble en annen potensiell terapeutisk tilnærming foreslått, ved å bruke kjemiske chaperoner. Chaperonene er molekyler som er i stand til å endre stabiliteten til feilfoldede proteiner og forbedre trafikken til cellemembranen. Flere in vitro-studier har vist at den kjemiske chaperonen natriumfenylbutyrat (PB) var i stand til å redde proteinuttrykk og T3-transportfunksjonen til forskjellige patogene MCT8-mutanter. PB brukes rutinemessig hos pasienter med ureasyklusforstyrrelser med sikte på å redusere deres hyperammonemi, hovedsakelig i form av glyserol-fenylbutyrat (GPB), en mer velsmakende versjon av stoffet.

   Etterforskerne tar sikte på å utføre en terapeutisk studie for å evaluere effekten av GPB på den unormale TH-profilen, den perifere tyreotoksiske effekten av TH og nevroutviklingsstatusen til AHDS-pasienter med MCT8-bekreftede mutasjoner.

2. Mål

Studien vil bestemme effekten av GPB på den unormale TH-profilen, den perifere tyreotoksiske effekten av TH og nevroutviklingsstatusen til AHDS-pasienter med MCT8-bekreftede mutasjoner.

Hovedmål:

1) For å evaluere effekten av GPB-behandling på serumnivåer av T3 og andre TH-nivåer.

Sekundært mål:

1. For å bestemme effekten av GPB på hematologiske og biokjemiske parametere hos AHDS-pasienter og å gjenkjenne bivirkninger av behandlingen.
2. For å bestemme effekten av GPB på T3-assosiert hypertyreoideatilstand i perifert vev.
3. For å bestemme effekten av GPB-behandling på nevroutviklingsstatusen til pasientene.

3. Studiedesign

Etterforskerne vil utføre en terapeutisk prospektiv studie i opptil 6 AHDS med genetisk bekreftet MCT8-mutasjon. Emner vil bli rekruttert i vår klinikk og samarbeidende klinikker. Alle deltakende pasienter vil motta undersøkelsesbehandlingen glyceol-phenybuturate (GPB) i et individualisert dose-eskaleringsskjema i opptil 4 måneder. Det vil ikke være noen kontrollgruppe eller blinding.

Studiepopulasjon

1. Populasjon AHDS-pasienter med genetisk bekreftede MCT8-mutasjoner vil bli rekruttert i vår klinikk (The Pediatric Endocrinology Unit, Kaplan Medical Center, Rehovot, Israel) og samarbeidende klinikker.
2. Inklusjonskriterier AHDS med karakteristisk klinisk fenotype og med genetisk bekreftet mutasjon i MCT8-genet SLC16A2.

3. Eksklusjonskriterier

   • Manglende evne til å få studiemedisinen GPB per-os (i tilfeller uten gastrotstomi)
   • Kjent kontraindikasjon for GPB
   • Pasienter med AHDS men uten bekreftet mutasjon i MCT8-genet

Behandling av fag

1. Undersøkelsesprodukt/-behandling Navn på undersøkelsesmedisin: Glycerol phenylbutirate [GPB] (Ravicti oral væske 1,1 gr/1 ml; produsent Horizon Pharma USA).

2. Dosering av GPB vil følge doseringen som er i bruk for barn med ureasyklusforstyrrelse.

   Startdosen vil være 5,0 gr (4,5 ml)/m2 delt på tre ganger daglig.

   En eskalerende dose av GPB vil bli brukt til normale serum T3-nivåer er nådd. Doseøkningen vil bli stoppet hvis en av følgende tilstander er nådd: 1. Klinisk signifikante bivirkninger 2. Å nå PAA-serumtoksisk terskel på 500 µg/ml 3. Nå den maksimale dosen av GPB som er i bruk ved ureasyklusforstyrrelser : 12,4 gr (11,2 ml)/ kvadratmeter delt på tre ganger om dagen. Maksimal daglig dose bør ikke være over 19,0 gr (17,5 ml).

   I motsetning til ureasyklusforstyrrelser hvor GPB-dosen titreres av serumammoniakknivåene, er ammoniakknivåene innenfor normale grenser hos AHDS-pasienter, derfor bør titreringen baseres på måling av PAA i serumet, et derivat av GPB som er assosiert med nevrotoksisitet ved høye konsentrasjoner.

3. Sikkerhetsprofilen til GPB Phenylbutirate er et pre-legemiddel som gjennomgår hydrolyse av bukspyttkjertellipaser til fenylsmørsyre (PBA). Etter første fase metabolisme i leveren, gjennomgår PBA beta-oksidasjon til fenyleddiksyre (PAA), den aktive metabolitten til legemidlet. PAA gjennomgår deretter konjugering i leveren og nyrene til fenylacetylglutamin (PAGN) og utskilles i urinen.

   Natriumfenylbutirat (NaPB) er for tiden i bruk for pasienter med hyperammonemi på grunn av ureasyklusforstyrrelser. I motsetning til natriumfenylbutirat mangler glyserolfenylbutirat (GPB) smak og lukt og er mer velsmakende, derfor er det foretrukket for terapeutisk bruk. Styrkeforholdet mellom de to derivatene er: NaPB x 0,86 = GPB. Basert på den brede erfaringen med GPB hos barn med ureasyklusforstyrrelse, vil vi bruke dette produktet i studien, med eskalerende dose som følger det terapeutiske området ved ureasyklusforstyrrelser.

   Sikkerhetsprofilen ble evaluert hos friske voksne og hos pasienter med cirrhose. Bivirkningene av en enkeltdose GPB ble evaluert hos 24 friske individer og effekten av flere doser hos 8 friske individer og 24 pasienter med cirrhose. Sammenlignet med NaPB var de maksimale konsentrasjonene av metabolittene til GPB lavere og dukket opp senere. Nedbrytningen til PAGN var langsommere (målt i urin). Nedbrytningen til PAGN hos friske individer og pasienter med cirrhose var lik. Bivirkninger som ble rapportert i denne studien var svimmelhet, hodepine og kvalme. Hematologiske og biokjemiske parametere (inkludert leverfunksjonstester) og koagulasjonsfaktorer var innenfor normale grenser. Tilsvarende ble det ikke registrert signifikante endringer i EKG. Siden PAA er en GPB-avledet metabolitt med nevrotoksisk effekt, ble det toksiske nivået av PAA beregnet og funnet å være mye høyere enn den maksimale serumkonsentrasjonen av PAA observert i denne studien.

4. Bivirkninger

Felles:

Hud: utslett (10 %) Redusert appetitt (7 %) GI-kanal: diaré (10 %), oppkast (7 %), magesmerter, flatulens, dyspepsi Nevrologi: Svimmelhet (10 %), hodepine (10 %), svakhet ( 7 %)

Alvorlig:

Nevrotoksisitet (svimmelhet, hypaucusis, dygeusi. Disse bivirkningene ble rapportert i forbindelse med høye nivåer av PAA i serumet

Metabolsk:

Reduserte nivåer av forgrenede aminosyrer: leucin, isoleucin, valin

Studieprotokoll

1. En utvaskingstid på minst 4 uker (uten noen medisiner som Triac, DITPA eller TH) vil gå før starten av studien.

   Det er tre klinikkbesøk i studien, over 4 måneder:

   Oppstartsbesøk, 2 måneder, 4 måneder (endelig besøk)

2. Følgende målinger og tester vil bli utført ved hvert besøk:

   Antropometriske målinger: høyde, vekt, blodtrykk, puls, hodeomkrets Nevrologisk evaluering: En nevrologisk undersøkelse vil bli satt inn for å vurdere tilstedeværelsen av hyperrefleksi, primitive reflekser og hypertoni.

   Hyperrefleksi vil bli vurdert av biceps-, triceps-, patellar- og ankelsenereflekser på begge sider, og skåres på forhåndsdefinert skala Primitive reflekser: Følgende primitive reflekser vil bli evaluert: glabellar, snute, suge-, grip- og palmomental refleks.

   Hypertoni vil bli målt ved hjelp av den modifiserte Ashworth-skalaen i øvre (albue) og nedre (kne) ekstremiteter på begge sider og skåres på en skala fra 0 (ingen økning i muskeltonus) til 4 (stivhet i både fleksjon og ekstensjon). Hypertoni vil bli definert som en skår på >2 på minst ett sted på begge sider av kroppen.

   Elektrokardiogram for hjertefrekvens, PR-lengde, QRS-lengde, QT-korrigert verdi

   Blodprøver:

   CBC (fullstendig blodtelling) Kjemi: Na, K, ALT, AST, LDH, Alkalisk fosfatase, GGT, urea, kreatinin, totalt protein, albumin, urinsyre, kolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol, triglyserider, kalsium, fosfat , glukose, CPK Kjønnshormonbindende globulin (SHBG) Ammoniakk Skjoldbruskfunksjonstester: TSH, fritt T4 (FT4), totalt T4 (TT4), fritt T3 (FT3), tyroglobulin Serumaminosyreprofil Serumnivåer av fenylacetat (ved massespektrometri)

3. Følgende målinger vil kun bli utført i det første og siste besøket:

   Mål for grovmotorisk funksjon (GMFM) scoreark (GMFM-88) Bayley-skalaer for spedbarnsutvikling (BSID) III Adaptivt atferdsvurderingssystem II (ABAS) for foreldre

4. Narkotikaansvar: En oversikt over studier av narkotikabevegelser vil bli opprettholdt for ansvarlighetsformål. I hvert besøk vil pasientens juridiske verge være de tomme boksene med studiemedisinen. Antall tomme bokser vil bli registrert.
5. Bivirkninger: Ved hvert besøk vil en gjennomgang av alle bivirkninger bli registrert. I tillegg vil de juridiske vergene motta en liste over alle bivirkninger av studiemedisinen, og vil registrere bivirkninger etter dag og time mellom klinikkbesøkene.