Tratamento com Glicerol-Fenilbutirato em Crianças com Mutação MCT (Síndrome de Allan-Herndon-Dudley)

1. Introdução e justificativa

   O hormônio tireoidiano (HT) é crucial para o desenvolvimento e o estado metabólico de praticamente todos os tecidos. A sinalização do TH é regulada no nível tecidual pela conversão intracelular do pró-hormônio tiroxina (T4) em 3,3',5-triiodotironina (T3) ativa no receptor ou 3,3',5'-triiodotironina (rT3) inativa no receptor por desiodases. Como os receptores T3 estão localizados no núcleo, o transporte de HT através da membrana plasmática é necessário tanto para o metabolismo quanto para a ação dos HT. Esse processo é facilitado pelos transportadores de TH, sendo o mais específico o transportador de monocarboxilato 8 (MCT8) que é codificado pelo gene SLC16A2 localizado no cromossomo X. MCT8 é crítico para o transporte de TH em vários tecidos, em particular o cérebro. Mutações hemizigóticas de MCT8 em homens causam a síndrome de Allan-Herndon-Dudley (AHDS), um distúrbio grave do desenvolvimento neurológico que é acompanhado por níveis anormais de HT.

   O fenótipo neurológico é caracterizado por retardo grave do neurodesenvolvimento começando nos primeiros meses de vida. Inicialmente, os pacientes com AHDS também apresentam hipotonia periférica, mas isso geralmente progride para tetraplegia espástica. A ressonância magnética cerebral de pacientes com AHDS mostra mielinização atrasada.

   O notável espectro clínico da AHDS é provavelmente derivado do defeito na entrada de T3 em neurônios que expressam MCT8 e, portanto, da privação de HT em regiões específicas do cérebro. O perfil endócrino de pacientes com AHDS é caracterizado por T4 moderadamente baixo, T3 alto (geralmente mais de duas vezes o limite superior) e TSH normal ou levemente elevado. Os níveis séricos elevados de T3 são tóxicos para os tecidos periféricos nos quais o MCT8 não é importante para o transporte de HT, resultando em sintomas de hipertireoidismo, como baixo peso corporal, taquicardia, insônia e perda de massa muscular. Este fenótipo periférico é progressivo com a idade.

   Atualmente, nenhuma terapia eficaz está disponível para pacientes com AHDS. Na última década, os principais esforços de pesquisa se concentraram em agentes tiromiméticos que não dependem do MCT8, mas podem entrar nos neurônios do sistema nervoso central (SNC) por meio de transportadores de membrana alternativos. Estudos em camundongos Mct8 KO com o análogo de T3 ácido 3,5-diiodotiropropiônico (DITPA) demonstraram efeitos similares ao T3 no cérebro e diminuição dos níveis séricos de T3, o que atenuou o estado tireotóxico dos tecidos periféricos. Deve-se enfatizar, entretanto, que embora o modelo de camundongos imite o perfil de função tireoidiana típico da AHDS, ele apresenta desenvolvimento neurológico normal. Este estudo levou a um estudo em 4 pacientes com AHDS. O tratamento com DITPA normalizou os níveis séricos elevados de T3 e TSH, enquanto os níveis de T4 e rT3 aumentaram para a faixa inferior normal. Não houve melhora nem nas funções do neurodesenvolvimento nem no fenótipo periférico dos pacientes. Após os efeitos limitados do tratamento com DITPA, um agente tiromimético alternativo foi sugerido: ácido tetraiodotiroacético (Triac [Tiratricol, Téatrois]). Em um relatório de estudos internacionais multicêntricos publicados em The lancet Diabetes and Endocrinology (2019), o escalonamento da dose de Triac resultou em níveis reduzidos de T3 para a faixa normal e redução semelhante em T4 e TSH. No entanto, não houve melhora das habilidades motoras e cognitivas.

   Nos últimos anos, uma abordagem terapêutica potencial diferente foi sugerida, usando acompanhantes químicos. Os chaperons são moléculas capazes de alterar a estabilidade de proteínas mal dobradas e melhorar o tráfego para a membrana celular. Vários estudos in vitro mostraram que o acompanhante químico fenilbutirato de sódio (PB) foi capaz de resgatar a expressão de proteínas e a função de transporte de T3 de vários mutantes MCT8 patogênicos. O PB é usado rotineiramente em pacientes com distúrbio do ciclo da ureia com o objetivo de reduzir sua hiperamonemia, principalmente na forma de fenilbutirato de glicerol (GPB), uma versão mais palatável da droga.

   Os investigadores pretendem realizar um estudo terapêutico para avaliar o efeito do GPB no perfil anormal de HT, o efeito tireotóxico periférico do HT e o estado de neurodesenvolvimento de pacientes com AHDS com mutações confirmadas no MCT8.

2. Objetivos

O estudo determinará o efeito do GPB no perfil anormal de HT, o efeito tireotóxico periférico do TH e o status de neurodesenvolvimento de pacientes com AHDS com mutações confirmadas pelo MCT8.

Objetivo primário:

1) Avaliar o efeito do tratamento com GPB nos níveis séricos de T3 e outros níveis de HT.

Objetivo secundário:

1. Determinar o efeito do GPB nos parâmetros hematológicos e bioquímicos em pacientes com AHDS e reconhecer os efeitos colaterais do tratamento.
2. Determinar o efeito do GPB no estado de hipertireoidismo associado ao T3 em tecidos periféricos.
3. Determinar os efeitos do tratamento com GPB no estado de neurodesenvolvimento dos pacientes.

3. Desenho do estudo

Os investigadores realizarão um estudo prospectivo terapêutico em até 6 AHDS com mutação MCT8 geneticamente confirmada. Os indivíduos serão recrutados em nossa clínica e clínicas colaboradoras. Todos os pacientes participantes receberão o tratamento experimental de gliceol-fenibuturato (GPB) em um esquema de escalonamento de dose individualizado por até 4 meses. Não haverá grupo controle ou cegamento.

População do estudo

1. População Pacientes com AHDS com mutações MCT8 confirmadas geneticamente serão recrutados em nossa clínica (The Pediatric Endocrinology Unit, Kaplan Medical Center, Rehovot, Israel) e clínicas colaboradoras.
2. Critérios de inclusão AHDS com fenótipo clínico característico e com mutação geneticamente confirmada no gene MCT8 SLC16A2.

3. Critério de exclusão

   • Incapacidade de obter a medicação do estudo GPB per-os (em casos sem gastrostomia)
   • Contra-indicação conhecida para GPB
   • Pacientes com AHDS, mas sem mutação confirmada no gene MCT8

Tratamento de assuntos

1. Produto/tratamento experimental Nome do medicamento experimental: Fenilbutirato de glicerol [GPB] (Ravicti líquido oral 1,1 gr/1 ml; fabricante Horizon Pharma EUA).

2. A dosagem de GPB seguirá a dosagem em uso para crianças com distúrbio do ciclo da ureia.

   A dose inicial será de 5,0 gr (4,5 ml)/metro quadrado dividida por três vezes ao dia.

   Uma dose escalonada de GPB será usada até que os níveis séricos normais de T3 sejam atingidos. O aumento da dose será interrompido se uma das seguintes condições for atingida: 1. Efeitos colaterais clinicamente significativos 2. Atingir o limiar tóxico sérico do PAA de 500 µg/ml 3. Atingir a dose máxima de GPB que está em uso no distúrbio do ciclo da ureia : 12,4 gr (11,2 ml)/metro quadrado dividido por três vezes ao dia. A dose diária máxima não deve ser superior a 19,0 gr (17,5 ml).

   Ao contrário do distúrbio do ciclo da ureia, em que a dose de GPB é titulada pelos níveis séricos de amônia, em pacientes com AHDS os níveis de amônia estão dentro dos limites normais; portanto, a titulação deve ser baseada na medição de PAA no soro, um derivado de GPB que está associado à neurotoxicidade em altas concentrações.

3. Perfil de segurança do GPB Fenilbutirato é um pré-fármaco que sofre hidrólise por lipases pancreáticas em ácido fenilbutírico (PBA). Após o metabolismo da primeira fase no fígado, o PBA sofre beta-oxidação em ácido fenilacético (PAA), o metabólito ativo da droga. O PAA então sofre conjugação no fígado e nos rins em fenilacetilglutamina (PAGN) e é secretado na urina.

   O fenilbutirato de sódio (NaPB) está atualmente em uso para pacientes com hiperamonemia devido a distúrbios do ciclo da ureia. Ao contrário do fenibuirato de sódio, o fenilbutirato de glicerol (GPB) não tem sabor e odor e é mais palatável, portanto, é preferido para uso terapêutico. A relação de potência entre os dois derivados é: NaPB x 0,86 = GPB. Com base na ampla experiência com GPB em crianças com distúrbio do ciclo da ureia, utilizaremos este produto no estudo, com doses escalonadas que seguem a faixa terapêutica no distúrbio do ciclo da ureia.

   O perfil de segurança foi avaliado em adultos saudáveis ​​e em pacientes com cirrose. Os efeitos colaterais de uma única dose de GPB foram avaliados em 24 indivíduos saudáveis ​​e o efeito de várias doses em 8 indivíduos saudáveis ​​e 24 pacientes com cirrose. Em comparação com o NaPB, as concentrações máximas dos metabólitos do GPB foram menores e apareceram mais tarde. A degradação para PAGN foi mais lenta (conforme medido na urina). A degradação para PAGN em indivíduos saudáveis ​​e pacientes com cirrose foi semelhante. Os efeitos colaterais relatados neste estudo foram tontura, dor de cabeça e náusea. Parâmetros hematológicos e bioquímicos (incluindo testes de função hepática) e fatores de coagulação estavam dentro dos limites normais. Da mesma forma, nenhuma alteração significativa foi registrada no ECG. Uma vez que o PAA é um metabólito derivado de GPB com efeito neurotóxico, o nível tóxico de PAA foi calculado e encontrado muito maior que a concentração sérica máxima de PAA observada neste estudo.

4. Efeitos colaterais

Comum:

Pele: erupção cutânea (10%) Redução do apetite (7%) Trato GI: diarreia (10%), vômito (7%), dor abdominal, flatulência, dispepsia Neurologia: Tontura (10%), dor de cabeça (10%), fraqueza ( 7%)

Forte:

Neurotoxicidade (tonturas, hipoacusia, disgeusia. Esses efeitos colaterais foram relatados em associação com altos níveis de PAA no soro

Metabólico:

Níveis reduzidos de aminoácidos de cadeia ramificada: leucina, isoleucina, valina

Protocolo de estudo

1. Um tempo de washout de pelo menos 4 semanas (sem qualquer medicamento como Triac, DITPA ou TH) precederá o início do estudo.

   Há três visitas clínicas no estudo, ao longo de 4 meses:

   Visita de iniciação, 2 meses, 4 meses (visita final)

2. As seguintes medições e testes serão realizados em cada visita:

   Medidas antropométricas: altura, peso, pressão arterial, pulso, perímetro cefálico Avaliação neurológica: Será implantado um exame neurológico para avaliar a presença de hiperreflexia, reflexos primitivos e hipertonia.

   A hiperreflexia será avaliada pelos reflexos do bíceps, tríceps, patelar e tendão do tornozelo em ambos os lados, e será pontuada em escala pré-definida Reflexos primitivos: serão avaliados os seguintes reflexos primitivos: glabelar, focinho, sucção, preensão e reflexo palmomental.

   A hipertonia será medida usando a escala modificada de Ashworth nas extremidades superior (cotovelo) e inferior (joelho) em ambos os lados e será pontuada em uma escala de 0 (sem aumento do tônus ​​muscular) a 4 (rigidez em flexão e extensão). A hipertonia será definida como uma pontuação > 2 em pelo menos um local em ambos os lados do corpo.

   Eletrocardiograma para frequência cardíaca, comprimento PR, comprimento QRS, valor QT corrigido

   Exames de sangue:

   CBC (hemograma completo) Química: Na, K, ALT, AST, LDH, fosfatase alcalina, GGT, uréia, creatinina, proteína total, albumina, ácido úrico, colesterol, LDL-colesterol, HDL-colesterol, triglicerídeos, cálcio, fosfato , glicose, CPK Globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG) Amônia Testes de função tireoidiana: TSH, T4 livre (FT4), T4 total (TT4), T3 livre (FT3), tireoglobulina Perfil de aminoácidos séricos Níveis séricos de fenilacetato (por espectrometria de massa)

3. As seguintes medições serão realizadas apenas na primeira e última visita:

   Folha de pontuação da medida da função motora grossa (GMFM) (GMFM-88) Escalas Bayley de desenvolvimento infantil (BSID) III Sistema de avaliação de comportamento adaptativo II (ABAS) para pais

4. Prestação de contas sobre drogas: Um registro da movimentação de drogas do estudo será mantido para fins de responsabilização. Em cada visita, o responsável legal pelos pacientes será as latas vazias do medicamento em estudo. O número de latas vazias será registrado.
5. Efeitos colaterais: Em cada visita, será registrada uma revisão de todos os efeitos adversos. Além disso, os responsáveis ​​legais receberão uma lista de todos os efeitos adversos do medicamento do estudo e registrarão os efeitos adversos por dia e hora entre as visitas clínicas.