Behandeling met glycerol-fenylbutyraat bij kinderen met MCT-mutatie (syndroom van Allan-Herndon-Dudley)

1. Inleiding en motivering

   Schildklierhormoon (TH) is cruciaal voor de ontwikkeling en metabole toestand van vrijwel alle weefsels. TH-signalering wordt op weefselniveau gereguleerd door intracellulaire omzetting van het prohormoon thyroxine (T4) in receptor-actief 3,3',5-trijoodthyronine (T3) of receptor-inactief 3,3',5'-trijoodthyronine (rT3) door dejodasen. Omdat T3-receptoren zich in de kern bevinden, is TH-transport over het plasmamembraan vereist voor zowel het TH-metabolisme als de werking. Dit proces wordt vergemakkelijkt door TH-transporters, waarvan de meest specifieke monocarboxylaattransporter 8 (MCT8) is, die wordt gecodeerd door het SLC16A2-gen dat zich op chromosoom X bevindt. MCT8 is cruciaal voor het transport van TH in een aantal weefsels, met name de hersenen. Hemizygote mutaties van MCT8 bij mannen veroorzaken het Allan-Herndon-Dudley-syndroom (AHDS), een ernstige neurologische ontwikkelingsstoornis die gepaard gaat met abnormale TH-waarden.

   Het neurologische fenotype wordt gekenmerkt door ernstige neurologische ontwikkelingsachterstand vanaf de eerste levensmaanden. Aanvankelijk hebben AHDS-patiënten ook perifere hypotonie, maar dit ontwikkelt zich meestal tot spastische quadriplegie. Hersen-MRI van AHDS-patiënten toont vertraagde myelinisatie.

   Het opmerkelijke klinische spectrum van AHDS is waarschijnlijk afgeleid van het defect in T3-invoer in neuronen die MCT8 tot expressie brengen en dus de deprivatie van TH in specifieke hersengebieden. Het endocriene profiel van patiënten met AHDS wordt gekenmerkt door matig lage T4, hoge T3 (meestal meer dan tweemaal de bovengrens) en normale of licht verhoogde TSH. De verhoogde T3-serumspiegels zijn toxisch voor perifere weefsels waarin MCT8 niet belangrijk is voor TH-transport, wat resulteert in symptomen van hyperthyreoïdie zoals een laag lichaamsgewicht, tachycardie, slapeloosheid en spieratrofie. Dit perifere fenotype is progressief met de leeftijd.

   Momenteel is er geen effectieve therapie beschikbaar voor AHDS-patiënten. In het afgelopen decennium waren de belangrijkste onderzoeksinspanningen gericht op thyromimetische middelen die niet afhankelijk zijn van MCT8, maar de neuronen van het centrale zenuwstelsel (CZS) kunnen binnendringen via alternatieve membraantransporters. Studies bij Mct8 KO-muizen met het T3-analoog 3,5-dijoodthyropropionzuur (DITPA) toonden T3-achtige effecten in de hersenen aan en een afname van serum T3-spiegels, die de thyreotoxische toestand van perifere weefsels verzwakten. Er moet echter worden benadrukt dat hoewel het muismodel het profiel van de schildklierfunctie nabootst dat kenmerkend is voor AHDS, het een normale neurologische ontwikkeling heeft. Deze studie leidde tot een studie bij 4 AHDS-patiënten. DITPA-behandeling normaliseerde de verhoogde serumspiegels van T3 en TSH, terwijl de T4- en rT3-spiegels werden verhoogd tot een normaal lager bereik. Er was geen verbetering in de neurologische ontwikkelingsfuncties noch in het perifere fenotype van de patiënten. Vanwege de beperkte effecten van de DITPA-behandeling werd een alternatief thyromimetisch middel voorgesteld: tetrajoodthyroazijnzuur (Triac [Tiratricol, Téatrois]). In een rapport van internationale onderzoeken in meerdere centra, gepubliceerd in The lancet Diabetes and Endocrinology (2019), leidde een escalerend doseringsschema van Triac tot verlaagde niveaus van T3 tot het normale bereik en vergelijkbare verlaging van T4 en TSH. Toch werd er geen verbetering van motorische en cognitieve vaardigheden waargenomen.

   De afgelopen jaren is een andere potentiële therapeutische benadering voorgesteld, door chemische chaperons te gebruiken. De chaperons zijn moleculen die in staat zijn de stabiliteit van verkeerd gevouwen eiwitten te veranderen en de transport naar het celmembraan te verbeteren. Verschillende in-vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat de chemische chaperon natriumfenylbutyraat (PB) de eiwitexpressie en de T3-transportfunctie van verschillende pathogene MCT8-mutanten kon redden. PB wordt routinematig gebruikt bij patiënten met een ureumcyclusstoornis om hun hyperammoniëmie te verminderen, voornamelijk in de vorm van glycerol-fenylbutyraat (GPB), een meer smakelijke versie van het medicijn.

   De onderzoekers willen een therapeutische studie uitvoeren om het effect van GPB op het abnormale TH-profiel, het perifere thyreotoxische effect van TH en de neurologische ontwikkelingsstatus van AHDS-patiënten met MCT8-bevestigde mutaties te evalueren.

2. Doelstellingen

De studie zal het effect van GPB op het abnormale TH-profiel, het perifere thyreotoxische effect van TH en de neurologische ontwikkelingsstatus van AHDS-patiënten met MCT8-bevestigde mutaties bepalen.

Hoofddoel:

1) Om het effect van GPB-behandeling op serumspiegels van T3 en andere TH-spiegels te evalueren.

Secundaire doelstelling:

1. Het effect van GPB op hematologische en biochemische parameters bij AHDS-patiënten bepalen en bijwerkingen van de behandeling herkennen.
2. Om het effect van GPB op T3-geassocieerde hyperthyreoïdie in perifere weefsels te bepalen.
3. Om de effecten van GPB-behandeling op de neurologische ontwikkelingsstatus van de patiënten te bepalen.

3. Onderzoeksopzet

De onderzoekers zullen een therapeutisch prospectief onderzoek uitvoeren in maximaal 6 AHDS met genetisch bevestigde MCT8-mutatie. Proefpersonen worden geworven in onze kliniek en samenwerkende klinieken. Alle deelnemende patiënten krijgen de onderzoeksbehandeling glyceol-fenylbuturaat (GPB) in een geïndividualiseerd dosis-escalatieschema gedurende maximaal 4 maanden. Er zal geen controlegroep of verblinding zijn.

Studie bevolking

1. Populatie AHDS-patiënten met genetisch bevestigde MCT8-mutaties zullen worden gerekruteerd in onze kliniek (The Pediatric Endocrinology Unit, Kaplan Medical Center, Rehovot, Israël) en samenwerkende klinieken.
2. Inclusiecriteria AHDS met kenmerkend klinisch fenotype en met genetisch bevestigde mutatie in het MCT8-gen SLC16A2.

3. Uitsluitingscriteria

   • Onvermogen om de studiemedicatie GPB per-os te krijgen (in gevallen zonder gastrostomie)
   • Bekende contra-indicatie voor GPB
   • Patiënten met AHDS maar zonder bevestigde mutatie in het MCT8-gen

Behandeling van proefpersonen

1. Onderzoeksproduct/behandeling Naam van het onderzoeksgeneesmiddel: Glycerolfenylbutiraat [GPB] (Ravicti drank voor oraal gebruik 1,1 gr/1 ml; fabrikant Horizon Pharma USA).

2. De dosering van GPB volgt de dosering die wordt gebruikt voor kinderen met een ureumcyclusstoornis.

   De aanvangsdosis is 5,0 gr (4,5 ml)/ vierkante meter gedeeld door drie keer per dag.

   Een stijgende schemadosis GPB zal worden gebruikt totdat normale serum T3-spiegels zijn bereikt. De dosisverhoging wordt stopgezet als een van de volgende voorwaarden wordt bereikt: 1. Klinisch significante bijwerkingen 2. Het bereiken van de PAA-serumtoxische drempel van 500 µg/ml 3. Het bereiken van de maximale dosis GPB die wordt gebruikt bij ureumcyclusstoornis : 12,4 gr (11,2 ml)/ vierkante meter gedeeld door drie keer per dag. De maximale dagelijkse dosis mag niet hoger zijn dan 19,0 gr (17,5 ml).

   In tegenstelling tot ureumcyclusstoornis waarbij de GPB-dosis wordt getitreerd door de serumammoniakspiegels, liggen bij AHDS-patiënten de ammoniakspiegels binnen normale grenzen. Daarom moet de titratie gebaseerd zijn op de meting van PAA in het serum, een derivaat van GPB dat wordt geassocieerd met neurotoxiciteit bij hoge concentraties.

3. Veiligheidsprofiel van GPB Fenylbutiraat is een predrug die hydrolyse ondergaat door pancreaslipasen tot fenylboterzuur (PBA). Na de eerste fase van het metabolisme in de lever ondergaat PBA bèta-oxidatie tot fenylazijnzuur (PAA), de actieve metaboliet van het geneesmiddel. PAA ondergaat vervolgens conjugatie in de lever en de nieren tot fenylacetylglutamine (PAGN) en uitgescheiden in de urine.

   Natriumfenylbutiraat (NaPB) wordt momenteel gebruikt bij patiënten met hyperammoniëmie als gevolg van ureumcyclusstoornissen. In tegenstelling tot natriumfenybutiraat mist het glycerolfenylbutiraat (GPB) smaak en geur en is het smakelijker, daarom heeft het de voorkeur voor therapeutisch gebruik. De potentieverhouding tussen de twee derivaten is: NaPB x 0,86 = GPB. Gebaseerd op de ruime ervaring met GPB bij kinderen met ureumcyclusstoornis, zullen we dit product in de studie gebruiken, met toenemende doses die het therapeutisch bereik bij ureumcyclusstoornis volgen.

   Het veiligheidsprofiel werd beoordeeld bij gezonde volwassenen en bij patiënten met cirrose. De bijwerkingen van een enkele dosis GPB werden geëvalueerd bij 24 gezonde personen en het effect van verschillende doses bij 8 gezonde personen en 24 patiënten met cirrose. In vergelijking met NaPB waren de maximale concentraties van de metabolieten van GPB lager en verschenen later. De afbraak tot PAGN was langzamer (gemeten in urine). De afbraak tot PAGN bij gezonde personen en patiënten met cirrose was vergelijkbaar. Bijwerkingen die in dit onderzoek werden gemeld waren duizeligheid, hoofdpijn en misselijkheid. Hematologische en biochemische parameters (inclusief leverfunctietesten) en stollingsfactoren waren binnen normale grenzen. Evenzo werden er geen significante veranderingen geregistreerd in het ECG. Aangezien PAA een van GPB afgeleide metaboliet is met een neurotoxisch effect, werd het toxische niveau van PAA berekend en bleek veel hoger te zijn dan de maximale serumconcentratie van PAA die in dit onderzoek werd waargenomen.

4. Bijwerkingen

Gewoon:

Huid : uitslag (10%) Verminderde eetlust (7%) Maagdarmkanaal: diarree (10%), braken (7%), buikpijn, winderigheid, dyspepsie Neurologie: Duizeligheid (10%), hoofdpijn (10%), zwakte ( 7%)

Streng:

Neurotoxiciteit (duizeligheid, hypaucusis, dysgeusie. Deze bijwerkingen werden gemeld in verband met hoge niveaus van PAA in het serum

Metabool:

Verlaagde niveaus van aminozuren met vertakte keten: leucine, isoleucine, valine

Leerprotocool

1. Een wash-out tijd van minimaal 4 weken (zonder medicatie zoals Triac, DITPA of TH) gaat vooraf aan de start van het onderzoek.

   Er zijn drie kliniekbezoeken in de studie, gedurende 4 maanden:

   Initiatiebezoek, 2 maanden, 4 maanden (eindbezoek)

2. Bij elk bezoek worden de volgende metingen en testen uitgevoerd:

   Antropometrische metingen: lengte, gewicht, bloeddruk, polsslag, hoofdomtrek Neurologisch onderzoek: Er wordt een neurologisch onderzoek ingezet om de aanwezigheid van hyperreflexie, primitieve reflexen en hypertonie vast te stellen.

   Hyperreflexie wordt beoordeeld aan de hand van de biceps-, triceps-, patella- en enkelpeesreflexen aan beide zijden en gescoord op een vooraf gedefinieerde schaal. Primitieve reflexen: de volgende primitieve reflexen worden geëvalueerd: fronsreflex, snuitreflex, zuigreflex, grijpreflex en palmomentreflex.

   Hypertonie wordt gemeten met behulp van de gemodificeerde Ashworth-schaal in de bovenste (elleboog) en onderste (knie) extremiteiten aan beide zijden en gescoord op een schaal van 0 (geen toename in spierspanning) tot 4 (stijfheid in zowel flexie als extensie). Hypertonie wordt gedefinieerd als een score van >2 op ten minste één locatie aan beide zijden van het lichaam.

   Elektrocardiogram voor hartslag, PR-lengte, QRS-lengte, QT-gecorrigeerde waarde

   Bloedtesten:

   CBC (volledig bloedbeeld) Chemie: Na, K, ALT, AST, LDH, Alkalische fosfatase, GGT, ureum, creatinine, totaal eiwit, albumine, urinezuur, cholesterol, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol, triglyceriden, calcium, fosfaat , glucose, CPK Geslachtshormoonbindend globuline (SHBG) Ammoniak Schildklierfunctietesten: TSH, vrij T4 (FT4), totaal T4 (TT4), vrij T3 (FT3), thyroglobuline Serumaminozurenprofiel Serumspiegels van fenylacetaat (door massaspectrometrie)

3. Alleen bij het eerste en laatste bezoek worden de volgende metingen uitgevoerd:

   Gross motor function measure (GMFM) scoreblad (GMFM-88) Bayley scales of infant development (BSID) III Adaptive behavior assessment system II (ABAS) voor ouders

4. Geneesmiddelverantwoording: Er wordt een register bijgehouden van de verplaatsing van onderzoeksgeneesmiddelen voor verantwoordingsdoeleinden. Bij elk bezoek zijn de lege blikken van het onderzoeksgeneesmiddel de wettelijke voogd van de patiënten. Het aantal lege blikken wordt geregistreerd.
5. Bijwerkingen: bij elk bezoek wordt een beoordeling van alle nadelige effecten geregistreerd. Bovendien zullen de wettelijke voogden een lijst ontvangen met alle bijwerkingen van het onderzoeksgeneesmiddel en zullen ze de bijwerkingen per dag en per uur tussen de kliniekbezoeken noteren.