대사 건강(STEM) 시험을 위한 대두 처리 평가

이론적 해석:

콩은 영양학적 "교차로"에 있습니다. 한편으로는 식물성 식이 패턴을 섭취하는 것이 현재의 식이 조언과 일치하며[1-6] 이점이 입증되었습니다[7-9]. 반면에 CHD 위험 감소에 대한 건강 주장이 취소될 위험에 처해 있으며[10] 대사 건강을 위한 공중 보건 개입에서 유제품이 종종 무색하게 됩니다. 설탕이 첨가된 음료(SSB)를 줄이기 위한 전략은 비만과 당뇨병의 확산을 해결하기 위한 주요 공중 보건 목표 중 하나가 되었습니다[10-22]. 국가 식품, 영양, 건강 정책 및 프로그램은 저지방 우유를 SSB에 대한 선호되는 대체 전략으로 자리매김했습니다[23-27]. 이 전략은 전향적 코호트 연구에서 SSB를 저지방 우유로 대체하는 것이 체중 감소 및 당뇨병 발병과 관련이 있으며[28,29] 간 지방(비만과 당뇨병을 연결하는 중요한 초기 대사 병변)을 감소시킨다는 증거에서 파생되었습니다. 무작위 시험에서 트리글리세리드와 혈압으로 나타났습니다 [30]. 이러한 이점이 중간 대사 결과에 있어 우유에 비해 뚜렷한 이점을 보여준 두유 대체품에 적용되는지 여부는 불분명합니다. 우유의 대안으로 두유의 대사적 이점을 명확히 하기 위한 연구가 시급히 필요합니다.

목적:

우리의 가장 중요한 목표는 비만과 당뇨병이라는 이중 전염병과 전반적인 대사 건강을 해결하기 위한 "공중 보건 개입"으로 콩의 사용을 알리는 고품질 임상 증거를 생성하는 것입니다. 이 목표를 달성하기 위해 우리는 2% 두유(대두 단백질 매개체) 대 2% 우유 사용의 효과를 평가하기 위한 대규모의 실용적이고 무작위 대조 시험인 대사 건강에 대한 대두 치료 평가(STEM) 시험을 수행할 것을 제안합니다. 위험 인구 집단의 간 지방 및 주요 심대사 매개체/지표에 대한 SSB를 대체하기 위한 "공공 보건 개입"으로서 카제인 및 유청 운반체를 단백질 및 용량에 맞춰 일치시킵니다.

설계:

이 시험은 SSB를 2% 두유 대 2% 우유로 대체하는 경우의 효과를 평가하기 위해 6개월간 2단계, 3군, 비열등성, 공개, 병행 그룹, 무작위 대조 시험이 될 것입니다. 일차 결과 간 지방 및 이차 결과 근육 지방, 인슐린 민감도, 베타 세포 기능, 내당능 및 하루 3 SSB 이상을 섭취하는 대사 증후군(MetS)이 있는 과체중/비만 참가자의 확립된 심대사 위험 요인. 임상시험은 Good Clinical Practice에 따라 수행되며 CONSORT 및 비열등성 시험에 대한 COSORT 확장에 따라 보고됩니다[34]. 3군 설계는 대조군(SSB)에 비해 활성(2% 두유) 및 대조(2% 우유) 치료법의 우월성을 테스트할 수 있게 함으로써 우월성 시험과 비열등성 시험을 결합할 수 있다는 장점이 있습니다. ) 및 대조약(2% 우유) 치료와 비교하여 활성약(2% 두유)의 비열등성을 동시에 확인했습니다. 우리는 24주의 치료 기간을 선택했는데, 이는 우유가 SSB를 대체하여 간 지방을 감소시키는 것으로 나타난 기간이고[30] 공중 보건 정책에 의미 있는 영향을 미칠 기간이기 때문입니다[35,36].

참가자들:

수정된 IDF/NHLBI/AHA/WHF/IAAS/IASO [37] 기준( 높은 허리둘레[≥88cm 여성, ≥102cm 남성] + 이상혈당증 4명 중 2명 이상[FPG ≥5.6mmol/L], 높은 중성지방[≥1.7mmol/L], 낮은 HDL-C[<1.0mmol/L 남성 및 < 1.3mmol/L 여성] 또는 고혈압[≥130/85mmHg]), ≥3 SSB/일 섭취. 우리는 샘플이 NAFLD(1H-MRS ≥5.0%에 의해 간 지방증/간간내 지질[IHCL]로 정의됨) 참가자로 풍부해지도록 높은 WC를 요구하도록 MetS 정의를 수정했습니다[38]. 우리는 입력 기준에 따라 샘플의 50% 이상이 NAFLD를 가질 것으로 예상합니다[38,39]. 당뇨병이나 주요 질병이 있는 개인은 제외됩니다.

무작위화:

AHRC(Applied Health Research Center)는 REDCap(Research Electronic Data Capture) 프로그램을 통해 할당 은폐를 통해 블록 무작위화를 수행합니다. 런인 단계가 성공적으로 완료되면 참가자는 크기가 동일하지 않은 무작위 순열 블록을 사용하여 각 계층에서 3개 그룹으로 무작위로 배정됩니다.

규약:

이 시험은 CFI가 자금을 지원하는 토론토 3D 임상 연구 센터 및 MRI 연구 부서와 세인트 마이클 병원의 임상 영양 및 위험 인자 수정 센터에서 수행될 예정입니다. 적격 참가자는 무작위 배정에 앞서 4주간의 준비 단계를 거치게 됩니다. 계속하기를 원하는 참가자는 24주간의 개입 단계를 거치게 되며, 이 단계에서 무작위로 배정됩니다(위 참조). 3가지 개입 중 1가지: (1) 2% 두유(시험 치료), (2) 2% 두유(시험 치료) ≥3회 제공량 젖소 우유(참조 치료/양성 대조군) 또는 (3) 일반적인 SSB(음성 대조군). 모든 연구 음료에는 기본 식단을 유지하면서 일반적인 SSB 섭취를 대체하라는 지침이 제공됩니다. 참가자는 음료 기록 검토, 연구 식품 수집, 체중, 허리 둘레 [40] 및 혈압에 대한 임상 평가를 위해 4주마다 클리닉 방문에 참석합니다. 1H-MRS 측정 및 -30, 0, 30, 60, 90 및 120분의 혈액 샘플을 사용한 75g 경구 포도당 내성 테스트(75g-OGTT; 세계보건기구 프로토콜[41])는 0주 및 24주에 다음과 같이 수행됩니다. Harvard Willett FFQ), 혈액 및 대변 샘플을 수집합니다. 준수 바이오마커 샘플은 0주, 12주 및 24주에 수집됩니다.

개입:

3가지 개입은 (1) 2% 두유(Alpro Soya, 250mL 1인용 상온 보관 팩, 250mL당 8g 대두 단백질이 포함된 100Kcal), (2) 2% 우유(Organic Meadows®) 3회분 이상으로 구성됩니다. , 250mL, 1인분 상온 보관 팩, 250mL당 8g 카세인/유청 단백질 포함 130Kcal) 또는 (3) 일반 SSB(355mL 1인분 캔, 355mL당 130-140kcal). 참가자의 일반적인 SSB 섭취 수준에 따라 용량(제공 횟수)이 결정되며, 용량 반응 분석을 위한 다양한 용량(즉, 두유와 우유의 경우 ≥ 3회 제공량 ​​또는 24g 단백질)이 제공됩니다. 비록 두유와 우유 개입이 단백질과 섭취량에 맞춰질지라도, 목표는 "실제" 제품 대체품을 사용하는 것이기 때문에 의도적으로 3가지 개입을 같은 칼로리로 만들지 않았습니다.

결과:

모든 결과 평가는 눈가림 처리되어 24주차에 최종 가치로 평가됩니다. 주요 결과는 1H-MRS에 의한 간 지방(간내 지질[IHCL])입니다. 2차 결과에는 24주차 기준선으로부터의 75g-OGTT 파생 인슐린 민감성(Matsuda 인슐린 민감성 지수[ISI][42]), 베타 세포 기능(인슐린 분비 민감성 지수-2[ISSI-2]) 변화가 포함됩니다. [43,44] 및 포도당 내성(2hPG, iAUC). 탐구 결과에는 이소성 근육 지방(IMCL), 연속 대사증후군 기준(허리둘레[WC], FPG, 중성지방[TG], HDL-C 및 혈압[BP]), 대사증후군 복귀(다음으로 정의됨)가 포함됩니다. 5가지 IDF/NHLBI/AHA/WHF/IAAS/IASO 기준 중 3개 미만으로 복귀[37] 당뇨병 발생률(캐나다 당뇨병 2018 FPG, 2h-PG(75g-OGTT) 또는 HbA1c 기준) 및 체중, 장 미생물 다양성(16S rRNA 시퀀싱), NAFLD 마커(간 효소[ALT, AST, GGT, ALP], 지방간 지수(FLI) [45]), 간 인슐린 저항성(HOMA-IR), 염증(hs-CRP) , 요산, 확립된 지질 목표(LDL-C, 비-HDL-C) 및 식단의 질(Harvard Willett FFQ를 사용한 대체 건강식 지수[AHEI][46]). 준수 결과에는 두유(소변 이소플라보노이드 배설[UIE][47]), 우유(유제품 유래 혈청 지방산[15:0, 17:0, CLA, 트랜스-팔미톨레산) 섭취에 대한 연구 음료 기록 및 객관적인 바이오마커가 포함됩니다. 산][48]) 및 SSB(혈청 지방산의 13C/12C 동위원소 비율[49]). 기타 사후 탐색 결과는 자금 가용성에 따라 결정됩니다.

데이터 관리:

세인트 마이클 병원의 응용건강연구센터(AHRC)는 디지털 데이터베이스(REDCap)를 안전하게 관리하고 데이터 무결성을 보장합니다. 이러한 독립적인 제3자 데이터 관리는 연구에 높은 수준의 신뢰성을 가져다 주는 중요한 강점이 될 것입니다.

힘:

총 186명의 참가자가 무작위로 선정됩니다. 그룹당 N=62를 통해 참조(2% 우유) 치료와 비교하여 활성 약물(2% 두유)의 비열등성 마진(δ)이 75%인 효과를 테스트할 수 있습니다. 평균 차이에 따른 1H-MRS(IHCL에서 예상되는 2% 절대 차이의 75% 보존 분획을 기반으로 한 IHCL의 1.5% 절대 차이)에 의한 1차 결과 간세포 지질(IHCL)에 대한 참조 치료, 3%의 SD, α=0.05, 80% 전력(β=0.20) 및 20% 감소를 가정합니다. IHCL의 2% 절대 차이는 하류 혈당 조절, 인슐린 민감성, 혈압 및/또는 혈중 지질의 임상적으로 의미 있는 변화와 관련된 최소 평균 차이이므로 선택되었습니다[51-56]. 75%의 비열등성 마진(δ)은 식품의약청(FDA) 및 유럽 의약청(European Medicines Agency)의 지침에 따라 선택되었습니다[58-60]. 이 샘플 크기는 IHCL, SD에서 동일한 2% 절대 차이를 가정하여 대조(SSB) 처리와 비교하여 활성(2% 두유) 및 참조(2% 우유) 처리의 우월성을 테스트할 수 있는 충분한 검정력을 제공합니다. 3%, α=0.05, 80% 전력(β=0.20) 및 20% 감소. 또한 2차 결과의 우월성 테스트를 위한 충분한 힘을 제공할 것입니다.

통계 분석:

모든 통계 분석은 STATA 14(StataCorp, Texas, USA) 또는 적절한 통계 소프트웨어 패키지를 사용하여 24주차 최종 값에 대해 수행됩니다. 임상시험의 3군 설계는 대조 치료(SSB)와 비교하여 활성(2% 두유) 및 대조(2% 우유) 치료의 우월성과 활성 치료(2%)의 비열등성을 테스트하기 위한 것입니다. 두유)를 기준 치료(2% 우유)와 비교했습니다.

일차 결과에 대한 테스트는 가족별 오류율을 줄이기 위해 단계적으로 수행됩니다. 먼저 활성치료제(2% 두유)와 대조치료제(2% 우유)에 대해 대조치료제(SSB)와 비교하여 우월성 테스트를 실시할 예정이다. 1차 분석은 누락된 값을 설명하기 위해 역확률 가중치(IPW)[https://www.bmj.com/content/370/bmj.m2215]를 사용하여 ITT(치료 의도) 원칙에 따라 수행됩니다. p < 0.05로 설정된 유의성을 갖는 ANCOVA 모델을 사용하여 데이터를 분석합니다. 연령, 성별, NAFLD 상태, 약물 사용, 개입 용량(1일 제공량) 및 기준 수준에 대한 조정이 이루어집니다. 민감도 분석에는 프로토콜별 완성자 및 MI(다중 대치)가 포함된 ITT가 포함됩니다. 1차 분석에서 우월성이 확립되면("분석 민감도" 확인), 프로토콜별 분석을 사용하여 표준 치료(2% 우유)와 비교하여 활성 약물(2% 두유)에 대한 비열등성 테스트를 수행합니다. 90% CI의 상한이 평균 차이로 인해 1.5% 비열등성 한계[δ]보다 작은 경우 활성 치료(2% 두유)는 기준 치료(2%)에 비해 비열등한 것으로 간주됩니다. 우유). 평균 차이의 90% CI 상한이 1.5% 비열등성 한계[δ]와 0 값(일치)보다 작으면 활성 치료(2% 두유)가 우수한 것으로 간주됩니다. 참조 처리(2% 우유). 비열등성에 대한 일차 분석은 프로토콜별 분석입니다. 연령, 성별, NAFLD 상태, 약물 사용, 개입 용량(1일 제공량) 및 기준 수준에 대한 조정이 이루어집니다. 민감도 분석에는 완성자, IPW가 포함된 ITT, MI가 포함된 ITT가 포함됩니다.

2차, 탐색 및 준수 결과는 활성 치료(2% 두유), 참조 치료(2% 우유) 및 대조 치료(SSB) 간의 우월성 테스트를 통해 평가됩니다. 모든 추정 효과와 신뢰 구간을 p로 보고합니다. -값, 통계적 증거의 적절한 해석을 위해 필요한 컨텍스트가 제공됩니다[https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/00031305.2016.1154108]. 향후 규제 제출에 필요한 경우 잘못된 발견에 대해 2차 결과가 조정됩니다. 접근 방식은 기본 결과의 결과에 따라 달라집니다. 1차 결과의 우월성 테스트가 중요한 경우, 잘못된 발견을 수정하기 위해 시작 알파를 0.05로 설정한 Benjamini-Hochberg 잘못된 발견 비율 제어 방법을 사용하여 2차 결과를 분석합니다[80]. 표본 크기는 이 분석적 접근 방식에 충분한 검정력을 허용하도록 선택되었습니다. 1차 분석은 누락된 값을 설명하기 위해 IPW의 ITT(치료 의도) 원칙에 따라 수행됩니다. 데이터는 연속 데이터(95% CI의 평균 차이)에 대한 ANCOVA 모델과 범주형 데이터(MetS 복귀에 대한 95% CI의 승산비 및 당뇨병 발병에 대한 95% CI의 상대 위험)에 대한 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 분석됩니다. 연령, 성별, NAFLD 상태, 약물 사용, 개입 용량(1일 제공량) 및 최종 값의 기준 수준에 대한 조정이 이루어집니다. 민감도 분석에는 프로토콜별 분석 및 MI가 포함된 ITT가 포함됩니다.

사전 지정된 하위 그룹 분석은 연령, 성별, NAFLD 상태, 카페인 함유 음료 사용(콜라 대 비콜라 음주자), 개입 용량(1회 제공량/일) 및 기본 허리 둘레, FPG, 2hPG, 트리글리세리드에 따른 카이-제곱 테스트를 사용하여 수행됩니다. HDL-C, BP. 연속 선형(용량 반응 구배) 및 비선형(용량 반응 임계값) 용량-반응 분석은 다중 선형 회귀 및 조각별 회귀 분석을 통해 자연 용량 반응 범위(1일 3, 4, 5 또는 6회 제공량)에 걸쳐 수행됩니다. , 각각.

지식 번역:

우리는 Keenan 연구 센터(Keenan Research Center)의 지침에 따라 지식 번역의 오타와 모델(http://www.nccmt.ca/registry/resource/pdf/65.pdf)을 따를 것입니다. 병원과 토론토 대학교.