El ensayo de evaluación del tratamiento con soja para la salud metabólica (STEM)

Razón fundamental:

La soja se encuentra en una "encrucijada" nutricional. Por un lado, se alinea con los consejos dietéticos actuales de consumir patrones dietéticos basados ​​en plantas [1-6] y tiene ventajas comprobadas [7-9]. Por otro lado, está amenazado de que se revoque su declaración de propiedades saludables para la reducción del riesgo de enfermedad coronaria [10] y, a menudo, queda eclipsado por los lácteos en las intervenciones de salud pública para la salud metabólica. Las estrategias para reducir las bebidas azucaradas (SSB) se han convertido en uno de los principales objetivos de salud pública para abordar las epidemias de obesidad y diabetes [10-22]. Las políticas y programas nacionales de alimentación, nutrición y salud han posicionado a la leche baja en grasa como la estrategia preferida de reemplazo de las bebidas azucaradas [23-27]. Esta estrategia se deriva de la evidencia de que la sustitución de bebidas azucaradas por leche baja en grasa se asocia con reducciones de peso y diabetes incidente en estudios de cohortes prospectivos [28,29] y reduce la grasa del hígado (una lesión metabólica temprana importante que vincula la obesidad con la diabetes), así como como triglicéridos y presión arterial en ensayos aleatorios [30]. No está claro si estos beneficios se aplican a las alternativas a la leche de soja, que han demostrado claras ventajas sobre la leche de vaca en cuanto a resultados metabólicos intermedios [7,31-33]. Existe una necesidad urgente de estudios que aclaren los beneficios metabólicos de la leche de soja como alternativa a la leche de vaca.

Objetivo:

Nuestro objetivo general es producir evidencia clínica de alta calidad que informe el uso de la soja como una "intervención de salud pública" para abordar la doble epidemia de obesidad y diabetes y la salud metabólica general. Para lograr este objetivo, proponemos realizar el ensayo Evaluación del tratamiento de soja para la salud metabólica (STEM), un ensayo controlado aleatorio, pragmático y de gran tamaño para evaluar el efecto del uso de leche de soja al 2% (vehículo de proteína de soja) versus leche de vaca al 2% ( caseína y vehículo de suero combinados en proteína y volumen) como una "intervención de salud pública" para reemplazar las bebidas azucaradas en la grasa del hígado y mediadores/indicadores cardiometabólicos clave en una población en riesgo.

Diseño:

El ensayo será un ensayo controlado aleatorio, de 6 meses, de 2 fases, de 3 brazos, de no inferioridad, de etiqueta abierta, de grupos paralelos, para evaluar el efecto de reemplazar las bebidas azucaradas con leche de soya al 2% versus leche de vaca al 2% en el resultado primario grasa hepática y resultados secundarios grasa muscular, sensibilidad a la insulina, función de las células beta, tolerancia a la glucosa y factores de riesgo cardiometabólico establecidos en participantes con sobrepeso u obesidad con síndrome metabólico (MetS) que consumen ≥3 SSB/día. El ensayo se llevará a cabo de acuerdo con las Buenas Prácticas Clínicas y se informará de acuerdo con CONSORT y la extensión COSORT para ensayos de no inferioridad [34]. El diseño de 3 brazos tiene la ventaja de combinar una prueba de superioridad con una prueba de no inferioridad, al permitirnos probar la superioridad de los tratamientos activo (2% de leche de soja) y de referencia (2% de leche de vaca) sobre el control (SSB). ) y la no inferioridad del tratamiento activo (2% de leche de soja) en comparación con el tratamiento de referencia (2% de leche de vaca) simultáneamente. Elegimos una duración del tratamiento de 24 semanas porque fue la duración durante la cual se demostró que la leche reduce la grasa del hígado en reemplazo de las bebidas azucaradas [30] y es una duración que tendrá un impacto significativo en las políticas de salud pública [35,36].

Participantes:

Incluiremos 186 hombres adultos (edad, 18-75 años) con sobrepeso u obesidad (IMC, 27-40 kg/m2) y mujeres no embarazadas con SM según los criterios modificados de IDF/NHLBI/AHA/WHF/IAAS/IASO [37] ( circunferencia de cintura alta [≥88 cm en mujeres, ≥102 cm en hombres] más ≥2 de 4 disglucemia [FPG ≥5,6 mmol/L], triglicéridos altos [≥1,7 mmol/L], HDL-C bajo [<1,0 mmol/L en hombres y < 1,3 mmol/L mujeres], o presión arterial alta [≥130/85 mmHg]) que consumen ≥3 SSB/día. Hemos modificado la definición de MetS para requerir una CC alta para garantizar que la muestra esté enriquecida con participantes con NAFLD (definida como esteatosis hepática/lípido intrahepatocelular [IHCL] por 1H-MRS ≥5,0%) [38]. Anticipamos que > 50% de la muestra tendrá NAFLD según nuestros criterios de ingreso [38,39]. Excluiremos a las personas con diabetes o enfermedades graves.

Aleatorización:

El Centro de Investigación en Salud Aplicada (AHRC) realizará una aleatorización en bloques con ocultación de la asignación a través del programa de captura electrónica de datos de investigación (REDCap). Una vez completada con éxito la fase de preinclusión, los participantes serán asignados al azar en 3 grupos de cada estrato, utilizando bloques permutados aleatorios con tamaños desiguales.

Protocolo:

El ensayo se llevará a cabo en el Centro de Investigación Clínica 3D y la Unidad de Investigación de MRI de Toronto, financiado por CFI, y en el Centro de Modificación de Factores de Riesgo y Nutrición Clínica del Hospital St. Michael. Los participantes elegibles se someterán a una fase inicial de 4 semanas antes de la aleatorización. Los participantes que deseen continuar se someterán a una fase de intervención de 24 semanas en la que se les asignará al azar (ver arriba) a 1 de 3 intervenciones: ≥3 porciones de (1) leche de soja al 2 % (tratamiento de prueba), (2) 2 % leche de vaca (tratamiento de referencia/control positivo) o (3) sus SSB habituales (control negativo). Todas las bebidas del estudio recibirán instrucciones para reemplazar la ingesta habitual de SSB mientras se mantienen las dietas básicas. Los participantes asistirán a visitas clínicas cada 4 semanas para revisar los registros de bebidas, recolectar los alimentos del estudio y evaluaciones clínicas de peso, circunferencia de la cintura [40] y presión arterial. Se realizarán mediciones de 1H-MRS y pruebas de tolerancia a la glucosa oral de 75 g (OGTT de 75 g; protocolo de la Organización Mundial de la Salud [41]) con muestras de sangre a -30, 0, 30, 60, 90 y 120 minutos a las 0 y 24 semanas como colección del Harvard Willett FFQ), y muestras de sangre y heces. Se recolectarán muestras de biomarcadores de adherencia a las 0, 12 y 24 semanas.

Intervenciones:

Las 3 intervenciones consistirán en ≥3 porciones de (1) leche de soja al 2% (Alpro Soya, paquetes monodosis no perecederos de 250 ml, 100 Kcal con 8 g de proteína de soja por 250 ml), (2) leche de vaca al 2% (Organic Meadows® , paquetes de 250 ml, monodosis no perecederos, 130 kcal con 8 g de caseína/proteína de suero por 250 ml), o (3) bebidas azucaradas habituales (latas monodosis de 355 ml, 130-140 kcal por 355 ml). El nivel habitual de ingesta de bebidas azucaradas por parte del participante determinará la dosis (número de porciones), proporcionando un rango de dosis (es decir, ≥ 3 porciones o 24 g de proteína para la leche de soja y de vaca) para los análisis de dosis-respuesta. Aunque las intervenciones de soja y leche se equipararán en cuanto a proteínas y tamaño de porción, intencionalmente no hicimos que las tres intervenciones fueran isocalóricas, ya que el objetivo era utilizar sustituciones de productos del "mundo real".

Resultados:

Todas las evaluaciones de resultados serán cegadas y evaluadas como el valor final en la semana 24. El resultado primario será la grasa del hígado (lípido intrahepatocelular [IHCL]) mediante 1H-MRS). Los resultados secundarios incluirán el cambio desde el valor inicial en la semana 24 de los cambios derivados de 75g-OGTT en la sensibilidad a la insulina (índice de sensibilidad a la insulina de Matsuda [ISI] [42]), función de las células beta (índice de sensibilidad a la secreción de insulina-2 [ISSI-2]) [43,44] y tolerancia a la glucosa (2hPG, iAUC). Los resultados exploratorios incluirán grasa muscular ectópica (lípido intramiocelular [IMCL]), criterios continuos de MetS (circunferencia de cintura [WC], FPG, triglicéridos [TG], HDL-C y presión arterial [PA]), reversión del MetS (definido como una reversión a <3 de 5 criterios IDF/NHLBI/AHA/WHF/IAAS/IASO [37], incidencia de diabetes (diabetes Canadá 2018 FPG, 2h-PG (75g-OGTT) o criterios HbA1c), y peso corporal, intestino diversidad del microbioma (secuenciación del ARNr 16S), marcadores de NAFLD (enzimas hepáticas [ALT, AST, GGT, ALP], índice de hígado graso (FLI) [45]), resistencia a la insulina hepática (HOMA-IR), inflamación (hs-CRP) , ácido úrico, objetivos lipídicos establecidos (LDL-C, no HDL-C) y calidad de la dieta (Índice de alimentación saludable alternativa [AHEI] utilizando el Harvard Willett FFQ [46]). Los resultados de la adherencia incluirán registros de bebidas del estudio y biomarcadores objetivos de la ingesta de leche de soja (excreción urinaria de isoflavonoides [UIE][47]), leche de vaca (ácidos grasos séricos derivados de los lácteos [15:0, 17:0, CLA, transpalmitoleico ácido][48]) y SSB (proporciones isotópicas de 13C/12C en ácidos grasos séricos [49]). Otros resultados exploratorios post hoc se decidirán en función de la disponibilidad de financiación.

Gestión de datos:

El Centro de Investigación en Salud Aplicada (AHRC) del Hospital St. Michael administrará la base de datos digital (REDCap) de forma segura y garantizará la integridad de los datos. Esta gestión de datos independiente por parte de terceros será una fortaleza importante, aportando un alto grado de credibilidad a la investigación.

Fuerza:

Se asignará al azar un total de 186 participantes. N=62 por grupo nos permitirá probar la no inferioridad del tratamiento activo (2% de leche de soja) en comparación con el tratamiento de referencia (2% de leche de vaca) con un margen de no inferioridad (δ) del 75% del efecto de el tratamiento de referencia en el resultado primario de lípidos intrahepatocelulares (IHCL) mediante 1H-MRS (diferencia absoluta del 1,5 % en IHCL basada en una fracción conservada del 75 % de una diferencia absoluta esperada del 2 % en IHCL) por diferencia de medias [57], suponiendo una DE del 3%, α=0,05, 80% de potencia (β=0,20) y 20% de desgaste. Se eligió una diferencia absoluta del 2% en IHCL ya que es la diferencia media mínima asociada con cambios clínicamente significativos en el control glucémico posterior, la sensibilidad a la insulina, la presión arterial y/o los lípidos en sangre [51-56]. Se seleccionó un margen de no inferioridad (δ) del 75% según las directrices de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos [58-60]. Este tamaño de muestra nos proporcionará suficiente poder para probar la superioridad de los tratamientos activo (2% de leche de soja) y de referencia (2% de leche de vaca) en comparación con el tratamiento de control (SSB), suponiendo la misma diferencia absoluta del 2% en IHCL, SD. del 3%, α=0,05, 80% de potencia (β=0,20) y 20% de desgaste. También nos proporcionará poder suficiente para realizar pruebas de superioridad de los resultados secundarios.

Análisis estadístico:

Todos los análisis estadísticos se realizarán utilizando STATA 14 (StataCorp, Texas, EE. UU.) o un paquete de software estadístico adecuado sobre los valores finales en la semana 24. El diseño de 3 brazos del ensayo tiene como objetivo probar la superioridad de los tratamientos activo (2% de leche de soja) y de referencia (2% de leche de vaca) en comparación con el tratamiento de control (SSB) y la no inferioridad del tratamiento activo (2% de leche de vaca). leche de soja) en comparación con el tratamiento de referencia (2% de leche de vaca).

La prueba del resultado primario se realizará de forma gradual para disminuir la tasa de error familiar. Primero realizaremos pruebas de superioridad del tratamiento activo (2% de leche de soja) y el tratamiento de referencia (2% de leche de vaca) en comparación con el tratamiento de control (SSB). El análisis primario se realizará según el principio de intención de tratar (ITT) con ponderación de probabilidad inversa (IPW) [https://www.bmj.com/content/370/bmj.m2215] para tener en cuenta los valores faltantes. Los datos se analizarán utilizando modelos ANCOVA con significancia establecida en p <0,05. Se realizarán ajustes por edad, sexo, estado de NAFLD, uso de medicamentos, dosis de intervención (porciones/día) y nivel inicial. Los análisis de sensibilidad incluirán a los que completaron, por protocolo, e ITT con múltiples imputaciones (MI). Si se establece la superioridad en el análisis primario (confirmando la "sensibilidad del ensayo"), entonces realizaremos pruebas de no inferioridad del activo (2% de leche de soja) en comparación con el tratamiento de referencia (2% de leche de vaca) utilizando un análisis por protocolo. Si el límite superior del IC del 90% es menor que el margen de no inferioridad [δ] del 1,5% por diferencia de medias, entonces el tratamiento activo (leche de soja al 2%) se considerará no inferior al tratamiento de referencia (leche de soja al 2%). leche de vaca). Si el límite superior del IC del 90% de la diferencia de medias es menor que el margen de no inferioridad [δ] del 1,5% y el valor 0 (unidad), entonces el tratamiento activo (leche de soja al 2%) se considerará superior. al tratamiento de referencia (2% leche de vaca). El análisis principal de no inferioridad será un análisis por protocolo. Se realizarán ajustes por edad, sexo, estado de NAFLD, uso de medicamentos, dosis de intervención (porciones/día) y nivel inicial. Los análisis de sensibilidad incluirán a los que completaron, ITT con IPW e ITT con MI.

Los resultados secundarios, exploratorios y de adherencia se evaluarán mediante pruebas de superioridad entre el tratamiento activo (2% de leche de soja), el tratamiento de referencia (2% de leche de vaca) y el tratamiento de control (SSB). Al informar todos los efectos estimados y los intervalos de confianza con p -valores, se proporciona el contexto necesario para una adecuada interpretación de la evidencia estadística [https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/00031305.2016.1154108]. Si es necesario para una presentación regulatoria futura, los resultados secundarios se ajustarán para detectar descubrimientos falsos. El enfoque dependerá de los resultados del resultado primario. Si la prueba de superioridad del resultado primario es significativa, analizaremos los resultados secundarios utilizando el método de control de la tasa de descubrimiento falso de Benjamini-Hochberg con un alfa inicial de 0,05 para corregir el descubrimiento falso [80]. El tamaño de la muestra se seleccionó para permitir suficiente poder para este enfoque analítico. El análisis primario se realizará de acuerdo con el principio de intención de tratar (ITT) con IPW para tener en cuenta los valores faltantes. Los datos se analizarán utilizando modelos ANCOVA para datos continuos (diferencias de medias con IC del 95%) y modelos de regresión logística para datos categóricos (odds ratio con IC del 95% para la reversión del MetS y riesgo relativo con IC del 95% para la incidencia de diabetes). Se realizarán ajustes por edad, sexo, estado de NAFLD, uso de medicamentos, dosis de intervención (porciones/día) y nivel inicial del valor final. Los análisis de sensibilidad incluirán análisis por protocolo e ITT con IM.

Se realizarán análisis de subgrupos preespecificados utilizando pruebas de Chi-cuadrado por edad, sexo, estado de NAFLD, consumo de bebidas con cafeína (bebedores de cola versus no cola), dosis de intervención (porciones/día) y circunferencia de cintura inicial, FPG, 2hPG, triglicéridos, HDL-C, PA. Se realizarán análisis continuos de dosis-respuesta lineales (gradiente de dosis-respuesta) y no lineales (umbral de dosis-respuesta) en el rango de dosis-respuesta natural (3, 4, 5 o 6 porciones por día) mediante análisis de regresión lineal múltiple y de regresión por partes. , respectivamente.

Traducción de conocimientos:

Seguiremos el modelo de Ottawa (http://www.nccmt.ca/registry/resource/pdf/65.pdf) de traducción de conocimientos con la orientación del Centro de Investigación Keenan - Programa Conjunto en Traducción de Conocimientos, una colaboración entre St. Michael's Hospital y Universidad de Toronto.