Исследование «Оценка лечения соей для метаболического здоровья» (STEM)

Обоснование:

Соя находится на перепутье в области питания. С одной стороны, это соответствует современным диетическим рекомендациям по потреблению растительной пищи [1-6] и имеет доказанные преимущества [7-9]. С другой стороны, существует угроза отзыва заявления о снижении риска ИБС для здоровья [10], и молочные продукты часто затмевают его в вмешательствах общественного здравоохранения в отношении метаболического здоровья. Стратегии по сокращению потребления сахаросодержащих напитков (ССБ) стали одной из ведущих задач общественного здравоохранения в борьбе с эпидемиями ожирения и диабета [10-22]. Национальная политика и программы в области продовольствия, питания и здравоохранения позиционируют обезжиренное молоко как предпочтительную стратегию замены SSB [23-27]. Эта стратегия основана на доказательствах того, что замена SSBs обезжиренным молоком связана со снижением веса и заболеваемости диабетом в проспективных когортных исследованиях [28,29], а также уменьшает жир в печени (важное раннее метаболическое поражение, связывающее ожирение с диабетом), а также как триглицериды и АД в рандомизированных исследованиях [30]. Неясно, сохраняются ли эти преимущества для альтернатив соевого молока, которые продемонстрировали явные преимущества перед коровьим молоком в отношении промежуточных метаболических результатов [7,31-33]. Существует острая необходимость в исследованиях для выяснения метаболических преимуществ соевого молока как альтернативы коровьему молоку.

Цель:

Нашей главной целью является получение высококачественных клинических данных, подтверждающих использование сои в качестве «вмешательства общественного здравоохранения» для решения двойной эпидемии ожирения и диабета и общего метаболического здоровья. Для достижения этой цели мы предлагаем провести исследование «Оценка лечения соей для метаболического здоровья» (STEM), крупное, прагматичное, рандомизированное контролируемое исследование для оценки эффекта использования 2% соевого молока (носитель соевого белка) по сравнению с 2% коровьего молока. казеин и сывороточный носитель, подобранные по белку и объему) в качестве «вмешательства общественного здравоохранения» для замены SSB на жир печени и ключевые кардиометаболические медиаторы/индикаторы в группах риска.

Дизайн:

Исследование будет представлять собой 6-месячное, 2-фазное, 3-групповое, открытое, рандомизированное контролируемое исследование не меньшей эффективности в параллельных группах для оценки влияния замены SSB на 2% соевое молоко по сравнению с 2% коровьим молоком на первичный исход - жир печени и вторичный исход - мышечный жир, чувствительность к инсулину, функция бета-клеток, толерантность к глюкозе и установленные кардиометаболические факторы риска у участников с избыточным весом/ожирением с метаболическим синдромом (MetS), которые потребляют ≥3 SSB/день. Исследование будет проводиться в соответствии с надлежащей клинической практикой и сообщаться в соответствии с CONSORT и расширением COSORT для исследований не меньшей эффективности [34]. Преимущество трехгрупповой схемы заключается в объединении исследования превосходства с исследованием не меньшей эффективности, позволяя нам проверить превосходство активного (2% соевого молока) и эталонного (2% коровьего молока) лечения над контролем (SSBs). ) и не меньшей эффективности активного (2% соевого молока) по сравнению с эталонным (2% коровьего молока) лечения одновременно. Мы выбрали продолжительность лечения в 24 недели, поскольку именно в течение этого периода было показано, что молоко уменьшает жир в печени, заменяя SSB [30], и эта продолжительность окажет существенное влияние на политику общественного здравоохранения [35,36].

Участники:

Мы включим 186 взрослых мужчин (возраст 18-75 лет) с избыточной массой тела или ожирением (ИМТ 27-40 кг/м2) и небеременных женщин с МетС на основе модифицированных критериев IDF/NHLBI/AHA/WHF/IAAS/IASO [37] ( высокая окружность талии [женщины ≥88 см, мужчины ≥102 см] плюс ≥2 из 4 случаев дисгликемии [ГПН ≥5,6 ммоль/л], ​​высокий уровень триглицеридов [≥1,7 ммоль/л], ​​низкий уровень холестерина ЛПВП [<1,0 ммоль/л мужчины и < 1,3 ммоль/л женщины] или высокое кровяное давление [≥130/85 мм рт.ст.]), которые потребляют ≥3 SSB/день. Мы изменили определение MetS, чтобы требовать высокого ОТ, чтобы гарантировать, что образец обогащен участниками с НАЖБП (определяемым как стеатоз печени/внутригепатоцеллюлярный липид [ИГКЛ] по 1H-MRS ≥5,0%) [38]. Мы ожидаем, что > 50% выборки будет иметь НАЖБП на основании наших критериев включения [38,39]. Мы исключим людей с диабетом или серьезным заболеванием.

Рандомизация:

Центр прикладных исследований в области здравоохранения (AHRC) выполнит рандомизацию блоков с сокрытием распределения с помощью программы Research Electronic Data Capture (REDCap). После успешного завершения вводного этапа участники будут рандомизированы на 3 группы из каждой страты с использованием случайно переставленных блоков неравных размеров.

Протокол:

Испытание будет проводиться в Центре клинических исследований 3D Торонто и исследовательском отделении МРТ, финансируемом CFI, а также в Центре клинического питания и модификации факторов риска в больнице Св. Михаила. Перед рандомизацией подходящие участники пройдут 4-недельный подготовительный этап. Участники, желающие продолжить, затем пройдут 24-недельную фазу вмешательства, в ходе которой они будут рандомизированы (см. выше) на 1 из 3 вмешательств: ≥3 порций (1) 2% соевого молока (тестовое лечение), (2) 2% коровье молоко (эталонная обработка/положительный контроль) или (3) их обычные SSB (отрицательный контроль). Все исследуемые напитки будут снабжены инструкцией по замене обычного приема SSB при сохранении фоновой диеты. Участники будут посещать клинику каждые 4 недели для проверки журналов употребления напитков, сбора исследуемых продуктов питания и клинической оценки веса, окружности талии [40] и артериального давления. Измерения 1H-MRS и пероральные тесты на толерантность к глюкозе с дозой 75 г (75g-OGTT; протокол Всемирной организации здравоохранения [41]) с образцами крови на -30, 0, 30, 60, 90 и 120 минутах будут проводиться на 0 и 24 неделе, как будет собрана FFQ Гарварда Уиллетта), а также образцы крови и фекалий. Образцы биомаркеров приверженности будут собираться на 0, 12 и 24 неделе.

Вмешательства:

3 вмешательства будут состоять из ≥3 порций (1) 2% соевого молока (Alpro Soya, однопорционные пакеты длительного хранения по 250 мл, 100 ккал с 8 г соевого белка на 250 мл), (2) 2% коровьего молока (Organic Meadows®). , 250 мл, одноразовые упаковки длительного хранения, 130 ккал с 8 г казеина/сывороточного протеина на 250 мл) или (3) обычные SSB (банки на одну порцию 355 мл, 130–140 ккал на 355 мл). Обычный уровень потребления SSB участником будет определять дозу (количество порций), обеспечивая диапазон доз (т.е. ≥ 3 порций или 24 г белка для соевого и коровьего молока) для анализа реакции на дозу. Хотя вмешательства сои и молока будут сопоставимы по белку и размеру порции, мы намеренно не сделали три вмешательства изокалорийными, поскольку целью было использование «реальных» заменителей продуктов.

Результаты:

Все оценки результатов будут слепыми и будут оцениваться как конечное значение на 24 неделе. Первичным результатом будет определение жира в печени (внутригепатоцеллюлярный липид [ИГКЛ]) по данным 1H-MRS). Вторичные результаты будут включать изменение по сравнению с исходным уровнем на 24 неделе изменений чувствительности к инсулину, вызванных 75g-OGTT (индекс чувствительности к инсулину Мацуда [ISI] [42]), функции бета-клеток (индекс чувствительности секреции инсулина-2 [ISSI-2]). [43,44] и толерантность к глюкозе (2hPG, iAUC). Исследовательские результаты будут включать эктопический мышечный жир (внутримиоцеллюлярный липид [IMCL]), непрерывные критерии MetS (окружность талии [WC], FPG, триглицериды [TG], HDL-C и артериальное давление [АД]), реверсию MetS (определяемую как реверсия к <3 из 5 критериев IDF/NHLBI/AHA/WHF/IAAS/IASO [37]; заболеваемость диабетом (критерии Diabetes Canada 2018 FPG, 2h-PG (75g-OGTT) или HbA1c), а также масса тела, кишечник разнообразие микробиома (секвенирование 16S рРНК), маркеры НАЖБП (ферменты печени [АЛТ, АСТ, ГГТ, АЛП], индекс жировой печени (FLI) [45]), инсулинорезистентности печени (HOMA-IR), воспаления (hs-CRP) , мочевая кислота, установленные целевые уровни липидов (LDL-C, не-HDL-C) и качество диеты (Альтернативный индекс здорового питания [AHEI] с использованием Harvard Willett FFQ [46]). Результаты соблюдения будут включать журналы исследования напитков и объективные биомаркеры потребления соевого молока (экскреция изофлавоноидов с мочой [UIE] [47]), коровьего молока (сывороточные жирные кислоты, полученные из молока [15:0, 17:0, CLA, транс-пальмитолеиновая кислота). кислота][48]) и SSB (соотношения изотопов 13C/12C в жирных кислотах сыворотки [49]). Решение о других апостериорных исследовательских результатах будет приниматься в зависимости от наличия финансирования.

Управление данными:

Центр прикладных исследований в области здравоохранения (AHRC) при больнице Св. Михаила будет безопасно управлять цифровой базой данных (REDCap) и обеспечивать целостность данных. Такое независимое управление данными третьей стороны станет важным преимуществом, обеспечивающим высокую степень доверия к исследованиям.

Власть:

Всего будет рандомизировано 186 участников. N=62 на группу позволит нам проверить не меньшую эффективность активного (2% соевого молока) по сравнению с эталонным (2% коровьего молока) лечения с пределом не меньшей эффективности (δ) 75% от эффекта эталонное лечение по первичному исходу на уровне нтрагепатоцеллюлярного липида (IHCL) с помощью 1H-MRS (1,5% абсолютная разница в IHCL на основе 75% сохраненной фракции ожидаемой абсолютной разницы в 2% в IHCL) по разнице средних значений [57], при условии, что стандартное отклонение составляет 3%, α=0,05, мощность 80% (β=0,20) и истощение 20%. Была выбрана абсолютная разница в 2% в IHCL, поскольку это минимальная средняя разница, связанная с клинически значимыми изменениями в нисходящем гликемическом контроле, чувствительности к инсулину, артериальном давлении и/или липидах крови [51-56]. Порог не меньшей эффективности (δ) в размере 75% был выбран на основании рекомендаций Управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) и Европейского агентства по лекарственным средствам [58-60]. Этот размер выборки даст нам достаточную возможность проверить превосходство активного (2% соевого молока) и эталонного (2% коровьего молока) лечения по сравнению с контрольным лечением (SSB), предполагая ту же абсолютную разницу в 2% в IHCL, SD. 3%, α=0,05, 80% мощности (β=0,20) и 20% истощения. Это также предоставит нам достаточные возможности для проверки превосходства вторичных результатов.

Статистический анализ:

Весь статистический анализ будет проводиться с использованием STATA 14 (StataCorp, Техас, США) или подходящего пакета статистического программного обеспечения по конечным значениям на 24-й неделе. Дизайн исследования с тремя группами предназначен для проверки превосходства активного (2% соевого молока) и эталонного (2% коровьего молока) лечения по сравнению с контрольным лечением (SSB), а также не меньшей эффективности активного лечения (2% соевое молоко) по сравнению с эталонным лечением (2% коровьего молока).

Тестирование основного результата будет проводиться поэтапно, чтобы снизить частоту семейных ошибок. Сначала мы проведем тестирование на превосходство активного лечения (2% соевого молока) и эталонного лечения (2% коровьего молока) по сравнению с контрольным лечением (SSB). Первичный анализ будет проводиться в соответствии с принципом намерения рассматривать (ITT) с взвешиванием обратной вероятности (IPW) [https://www.bmj.com/content/370/bmj.m2215] для учета пропущенных значений. Данные будут проанализированы с использованием моделей ANCOVA со значимостью, установленной на уровне p <0,05. Будут сделаны корректировки с учетом возраста, пола, статуса НАЖБП, приема лекарств, дозы вмешательства (порций в день) и исходного уровня. Анализ чувствительности будет включать в себя полные данные для каждого протокола и ITT с множественными вменениями (MI). Если в ходе первичного анализа установлено превосходство (подтверждающее «чувствительность анализа»), мы проведем тестирование не меньшей эффективности активного (2% соевого молока) по сравнению с эталонным (2% коровьего молока) лечения, используя анализ по протоколу. Если верхняя граница 90% ДИ меньше границы не меньшей эффективности 1,5% [δ] по разнице средних значений, то активное лечение (2% соевое молоко) будет считаться не уступающим эталонному лечению (2% коровье молоко). Если верхняя граница 90% ДИ разницы средних значений меньше 1,5% границы не меньшей эффективности [δ] и значения 0 (единицы), то активное лечение (2% соевого молока) будет считаться лучшим. к референтному лечению (2% коровье молоко). Первичный анализ на предмет не меньшей эффективности будет проводиться в соответствии с протоколом. Будут сделаны корректировки с учетом возраста, пола, статуса НАЖБП, приема лекарств, дозы вмешательства (порций в день) и исходного уровня. Анализ чувствительности будет включать в себя полные данные, ITT с IPW и ITT с MI.

Вторичные, исследовательские результаты и результаты соблюдения режима лечения будут оцениваться путем тестирования на превосходство между активным лечением (2% соевого молока), эталонным лечением (2% коровьего молока) и контрольным лечением (SSB). Путем сообщения обо всех предполагаемых эффектах и ​​доверительных интервалах с помощью p -значений, для правильной интерпретации статистических данных предоставляется необходимый контекст [https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/00031305.2016.1154108]. Если это потребуется для будущей подачи нормативных документов, то вторичные результаты будут скорректированы с учетом ложного открытия. Подход будет зависеть от результатов основного результата. Если проверка превосходства первичного результата значительна, то мы проанализируем вторичные результаты, используя метод контроля частоты ложных открытий Бенджамини-Хохберга со стартовой альфа 0,05 для поправки на ложное открытие [80]. Размер выборки был выбран таким образом, чтобы обеспечить достаточную мощность для этого аналитического подхода. Первичный анализ будет проводиться в соответствии с принципом намерения обработать (ITT) с помощью IPW для учета любых пропущенных значений. Данные будут анализироваться с использованием моделей ANCOVA для непрерывных данных (средние различия с 95% ДИ) и моделей логистической регрессии для категориальных данных (отношение шансов с 95% ДИ для реверсии МетС и относительный риск с 95% ДИ для заболеваемости диабетом). Будут сделаны корректировки с учетом возраста, пола, статуса НАЖБП, использования лекарств, дозы вмешательства (порций в день) и исходного уровня конечного значения. Анализы чувствительности будут включать в себя завершающие анализы, анализы по протоколам и ITT с MI.

Анализ заранее определенных подгрупп будет проводиться с использованием тестов Хи-квадрат по возрасту, полу, статусу НАЖБП, употреблению напитков с кофеином (кола или непьющие колу), интервенционной дозе (порций в день) и исходной окружности талии, ГПН, 2ГГГ, триглицеридам, ЛПВП-Х, АД. Непрерывный линейный (градиент реакции на дозу) и нелинейный (порог реакции на дозу) анализы реакции на дозу будут проводиться в естественном диапазоне реакции на дозу (3, 4, 5 или 6 порций в день) с помощью множественной линейной регрессии и кусочного регрессионного анализа. , соответственно.

Перевод знаний:

Мы будем следовать оттавской модели перевода знаний (http://www.nccmt.ca/registry/resource/pdf/65.pdf) под руководством Исследовательского центра Кинана – совместной программы перевода знаний, созданной в результате сотрудничества Университета Св. Михаила. Больница и Университет Торонто.