Soy Treatment Evaluation for Metabolic Health (STEM) forsøg

Begrundelse:

Soja er ved en ernæringsmæssig "korsvej". På den ene side stemmer det overens med nuværende kostråd at indtage plantebaserede kostmønstre [1-6] og har beviste fordele [7-9]. På den anden side er den truet af at få tilbagekaldt sin sundhedsanprisning for CHD-risikoreduktion [10] og bliver ofte overskygget af mejeriprodukter i folkesundhedsinterventioner for metabolisk sundhed. Strategier til at reducere sukkersødede drikkevarer (SSB) er blevet et af de førende folkesundhedsmål for at imødegå epidemierne af fedme og diabetes [10-22]. Nationale fødevare-, ernærings- og sundhedspolitikker og -programmer har placeret fedtfattig mælk som den foretrukne erstatningsstrategi for SSB'er [23-27]. Denne strategi stammer fra bevis for, at udskiftning af SSB'er med mælk med lavt fedtindhold er forbundet med reduktioner i vægt og hændelig diabetes i prospektive kohortestudier [28,29] og reducerer leverfedt (en vigtig tidlig metabolisk læsion, der forbinder fedme med diabetes), samt som triglycerider og BP i randomiserede forsøg [30]. Hvorvidt disse fordele gælder for sojamælksalternativer, som har vist tydelige fordele i forhold til komælk for mellemliggende metaboliske resultater [7,31-33], er uklart. Der er et presserende behov for undersøgelser for at klarlægge de metaboliske fordele ved sojamælk som et alternativ til komælk.

Objektiv:

Vores overordnede mål er at producere klinisk evidens af høj kvalitet, der informerer om brugen af ​​soja som en "offentlig sundhedsintervention" til at håndtere de dobbelte epidemier af fedme og diabetes og overordnet metabolisk sundhed. For at nå dette mål foreslår vi at udføre undersøgelsen Soy Treatment Evaluation for Metabolic Health (STEM), et stort, pragmatisk, randomiseret kontrolleret forsøg for at vurdere effekten af ​​at bruge 2 % sojamælk (sojaproteinvehikel) versus 2 % komælk ( kasein og vallevehikel matchet for protein og volumen) som en "offentlig sundhedsintervention" for at erstatte SSB'er på leverfedt og centrale kardiometaboliske mediatorer/indikatorer i en risikopopulation.

Design:

Forsøget vil være et 6-måneders, 2-faset, 3-arm, non-inferiority, open-label, parallelgruppe, randomiseret kontrolleret forsøg for at vurdere effekten af ​​at erstatte SSB'er med 2% sojamælk versus 2% komælk på primært resultat leverfedt og sekundære udfald muskelfedt, insulinfølsomhed, beta-cellefunktion, glukosetolerance og etablerede kardiometabolske risikofaktorer hos overvægtige/fede deltagere med metabolisk syndrom (MetS), som indtager ≥3 SSBs/dag. Forsøget vil blive udført i henhold til god klinisk praksis og rapporteret i henhold til CONSORT og COSORT-udvidelsen for non-inferiority forsøg [34]. Det 3-armede design har den fordel, at det kombinerer et overlegenhedsforsøg med et ikke-underordnet forsøg ved at give os mulighed for at teste overlegenheden af ​​den aktive (2 % sojamælk) og reference (2 % komælk) behandlinger i forhold til kontrollen (SSB'er) ) og noninferioriteten af ​​den aktive (2 % sojamælk) sammenlignet med referencebehandlingen (2 % komælk) samtidigt. Vi valgte en behandlingsvarighed på 24 uger, da dette var den varighed, hvor mælk viste sig at reducere leverfedt som erstatning for SSB'er [30] og er en varighed, der vil have en meningsfuld indvirkning på folkesundhedspolitikken [35,36].

Deltagere:

Vi vil inkludere 186 overvægtige eller fede (BMI, 27-40 kg/m2) voksne (alder, 18-75 år) og ikke-gravide kvinder med MetS baseret på modificerede IDF/NHLBI/AHA/WHF/IAAS/IASO [37] kriterier ( høj taljeomkreds [≥88cm kvinder, ≥102cm mænd] plus ≥2 af 4 dysglykæmi [FPG ≥5.6mmol/L], høje triglycerider [≥1.7mmol/L], lav HDL-C [<1.0mmol/L mænd og <1.0mmol/L mænd 1,3 mmol/L kvinder], eller forhøjet blodtryk [≥130/85 mmHg]), som indtager ≥3 SSB/dag. Vi har ændret MetS-definitionen til at kræve et højt WC for at sikre, at prøven er beriget med deltagere med NAFLD (defineret som hepatisk steatosis/intrahepatocellulært lipid [IHCL] med 1H-MRS ≥5,0%) [38]. Vi forventer, at > 50% af prøven vil have NAFLD baseret på vores indgangskriterier [38,39]. Vi vil udelukke personer med diabetes eller alvorlig sygdom.

Randomisering:

The Applied Health Research Center (AHRC) vil udføre blokrandomisering med tildelingsskjul gennem programmet Research Electronic Data Capture (REDCap). Efter vellykket afslutning af indkøringsfasen vil deltagerne blive randomiseret i 3 grupper fra hvert strata, ved hjælp af tilfældige permuterede blokke med ulige størrelser.

Protokol:

Forsøget vil blive udført på det CFI-finansierede Toronto 3D Clinical Research Center og MRI Research Unit og på Clinical Nutrition and Risk Factor Modification Center på St. Michael's Hospital. Kvalificerede deltagere vil gennemgå en 4-ugers indkøringsfase før randomisering. Deltagere, der ønsker at fortsætte, vil derefter gennemgå en 24-ugers interventionsfase, hvor de randomiseres (se ovenfor) til 1 ud af 3 interventioner: ≥3 portioner (1) 2 % sojamælk (testbehandling), (2) 2 % komælk (referencebehandling/positiv kontrol) eller (3) deres sædvanlige SSB'er (negativ kontrol). Alle undersøgelsesdrikke vil blive forsynet med instruktionen om at erstatte det sædvanlige SSB-indtag, samtidig med at baggrundsdiæter opretholdes. Deltagerne vil deltage i klinikbesøg hver 4. uge for gennemgang af drikkevarejournaler, indsamling af undersøgelsesfødevarer og kliniske vurderinger af vægt, taljeomkreds [40] og blodtryk. 1H-MRS-målinger og 75 g orale glukosetolerancetest (75g-OGTT; Verdenssundhedsorganisationens protokol [41]) med blodprøver ved -30, 0, 30, 60, 90 og 120 minutter vil blive udført efter 0 og 24 uger som vil indsamling af Harvard Willett FFQ), og blod- og afføringsprøver. Adhærens biomarkørprøver vil blive indsamlet efter 0, 12 og 24 uger.

Interventioner:

De 3 interventioner vil bestå af ≥3 portioner af (1) 2 % sojamælk (Alpro Soya, 250mL enkelt-servering, holdbare pakker, 100 Kcal med 8g sojaprotein pr. 250mL), (2) 2 % komælk (Organic Meadows® , 250mL, enkelt-serverings-holdbare pakker, 130Kcal med 8g kasein/valleprotein pr. 250mL), eller (3) sædvanlige SSB'er (355mL enkelt-serveringsdåser, 130-140kcal pr. 355mL). Deltagerens sædvanlige niveau for indtagelse af SSB'er vil bestemme dosis (antal portioner), hvilket giver en række doser (dvs. ≥ 3-portioner eller 24 g protein til soja og komælk) til dosisresponsanalyser. Selvom soja- og mælkeinterventionerne vil blive matchet for protein og portionsstørrelse, har vi med vilje ikke gjort de 3 interventioner isokaloriske, da målet var at bruge "virkelige" produktsubstitutioner.

Resultater:

Alle udfaldsvurderinger vil blive blindet og vurderet som slutværdien i uge 24. Det primære resultat vil være leverfedt (intrahepatocellulært lipid [IHCL]) ved 1H-MRS). Sekundære resultater vil omfatte ændringer fra baseline i uge 24 af 75g-OGTT-afledte ændringer i insulinfølsomhed (Matsuda insulinfølsomhedsindeks [ISI] [42]), beta-cellefunktion (insulinsekretionsfølsomhedsindeks-2 [ISSI-2]) [43,44] og glucosetolerance (2hPG, iAUC). Udforskende resultater vil omfatte ektopisk muskelfedt (intramyocellulært lipid [IMCL]), kontinuerlige MetS-kriterier (taljeomkreds [WC], FPG, triglycerider [TG], HDL-C og blodtryk [BP]), reversion af MetS (defineret som en tilbagevenden til <3 af 5 IDF/NHLBI/AHA/WHF/IAAS/IASO-kriterier [37]; diabetesforekomst (Diabetes Canada 2018 FPG, 2h-PG (75g-OGTT) eller HbA1c-kriterier) og kropsvægt, tarm mikrobiom diversitet (16S rRNA-sekventering), markører for NAFLD (leverenzymer [ALT, AST, GGT, ALP], fedtleverindeks (FLI) [45]), hepatisk insulinresistens (HOMA-IR), inflammation (hs-CRP) , urinsyre, etablerede lipidmål (LDL-C, non-HDL-C) og kostkvalitet (Alternative Healthy Eating Index [AHEI] ved hjælp af Harvard Willett FFQ [46]). Overholdelsesresultater vil omfatte undersøgelsesdriklogfiler og objektive biomarkører for indtagelse af sojamælk (isoflavonoidudskillelse i urinen [UIE][47]), komælk (mejeriafledte serumfedtsyrer [15:0, 17:0, CLA, trans-palmitolsyre) syre][48]), og SSB'er (isotopforhold på 13C/12C i serumfedtsyrer [49]). Andre post hoc-eksplorative resultater vil blive besluttet baseret på tilgængeligheden af ​​finansiering.

Datastyring:

The Applied Health Research Center (AHRC), St. Michael's Hospital, vil administrere den digitale database (REDCap) sikkert og sikre dataintegritet. Denne uafhængige tredjeparts datastyring vil være en vigtig styrke, der vil bringe en høj grad af troværdighed til forskningen.

Strøm:

I alt 186 deltagere vil blive randomiseret. N=62 pr. gruppe vil give os mulighed for at teste non-inferioriteten af ​​den aktive (2 % sojamælk) sammenlignet med referencebehandlingen (2 % komælk) med en non-inferiority margin (δ) på 75 % af effekten af referencebehandlingen af ​​det primære udfald ntra-hepatocellulære lipid (IHCL) med 1H-MRS (1,5 % absolut forskel i IHCL baseret på en 75 % bevaret fraktion af en forventet 2 % absolut forskel i IHCL) ved middelforskel [57], under antagelse af en SD på 3%, α=0,05, 80% power (β=0,20) og 20% ​​slid. En 2% absolut forskel i IHCL blev valgt, da det er den mindste gennemsnitlige forskel forbundet med klinisk betydningsfulde ændringer i nedstrøms glykæmisk kontrol, insulinfølsomhed, blodtryk og/eller blodlipider [51-56]. En non-inferiority margin (δ) på 75 % blev valgt baseret på vejledning fra Food and Drug Administration (FDA) og European Medicines Agency [58-60]. Denne prøvestørrelse vil give os rigelig kraft til at teste overlegenheden af ​​den aktive (2 % sojamælk) og referencebehandlingen (2 % komælk) sammenlignet med kontrolbehandlingen (SSB) under forudsætning af den samme 2 % absolutte forskel i IHCL, SD på 3 %, a=0,05, 80 % kraft (p=0,20) og 20 % slid. Det vil også give os tilstrækkelig kraft til overlegenhedstest af de sekundære resultater.

Statistisk analyse:

Alle statistiske analyser vil blive udført ved hjælp af STATA 14 (StataCorp, Texas, USA) eller en passende statistisk softwarepakke på slutværdier i uge-24. Forsøgets 3-armede design er beregnet til at teste overlegenheden af ​​den aktive (2 % sojamælk) og referencebehandlingen (2 % komælk) sammenlignet med kontrolbehandlingen (SSB'er) og den aktive behandlings noninferioritet (2 %). sojamælk) sammenlignet med referencebehandlingen (2 % komælk).

Testen af ​​det primære resultat vil blive udført på en trinvis måde for at mindske den familiemæssige fejlrate. Vi vil først foretage overlegenhedstest af den aktive behandling (2 % sojamælk) og referencebehandlingen (2 % komælk) sammenlignet med kontrolbehandlingen (SSB). Den primære analyse vil blive udført i overensstemmelse med ITT-princippet (Intention to Treat) med invers sandsynlighedsvægtning (IPW) [https://www.bmj.com/content/370/bmj.m2215] for at tage højde for manglende værdier. Data vil blive analyseret ved hjælp af ANCOVA-modeller med signifikans sat til p < 0,05. Der foretages justeringer for alder, køn, NAFLD-status, medicinbrug, interventionsdosis (portioner/dag) og baseline-niveau. Følsomhedsanalyser vil omfatte fuldendere, pr. protokol og ITT med multiple imputationer (MI). Hvis der er etableret overlegenhed i den primære analyse (bekræfter "analysefølsomheden"), vil vi foretage non-inferioritetstest af den aktive (2 % sojamælk) sammenlignet med referencebehandlingen (2 % komælk) ved hjælp af pr. protokolanalyse. Hvis den øvre grænse for 90 % CI er mindre end 1,5 % non-inferioritetsmarginen [δ] ved middelforskel, vil den aktive behandling (2 % sojamælk) blive betragtet som ikke-underlegen i forhold til referencebehandlingen (2 % komælk). Hvis den øvre grænse for 90 % CI af forskellen i gennemsnit er mindre end både 1,5 % non-inferiority marginen [δ] og 0 værdien (enhed), så vil den aktive behandling (2 % sojamælk) blive betragtet som overlegen til referencebehandlingen (2 % komælk). Den primære analyse for non-inferioritet vil være en pr-protokolanalyse. Der foretages justeringer for alder, køn, NAFLD-status, medicinbrug, interventionsdosis (portioner/dag) og baseline-niveau. Følsomhedsanalyser vil omfatte fuldførere, ITT med IPW og ITT med MI.

Sekundære, eksplorative og overholdelsesresultater vil blive vurderet ved overlegenhedstest blandt den aktive behandling (2 % sojamælk), referencebehandling (2 % komælk) og kontrolbehandling (SSB). Ved at rapportere alle estimerede effekter og konfidensintervaller med p -værdier, er den nødvendige kontekst tilvejebragt for en korrekt fortolkning af de statistiske beviser [https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/00031305.2016.1154108]. Hvis det er påkrævet for en fremtidig regulatorisk indsendelse, vil de sekundære resultater blive justeret for falsk opdagelse. Tilgangen vil afhænge af resultaterne af det primære resultat. Hvis overlegenhedstestningen af ​​det primære resultat er signifikant, så vil vi analysere de sekundære resultater ved hjælp af Benjamini-Hochbergs falske opdagelseshastighedskontrollerende metode med en startalfa på 0,05 for at korrigere for falsk opdagelse [80]. Prøvestørrelsen blev valgt for at tillade tilstrækkelig kraft til denne analytiske tilgang. Den primære analyse vil blive udført i henhold til intention to treat (ITT) princippet med IPW for at tage højde for eventuelle manglende værdier. Data vil blive analyseret ved hjælp af ANCOVA-modeller for kontinuerlige data (gennemsnitlige forskelle med 95% CI'er) og logistiske regressionsmodeller for kategoriske data (oddsforhold med 95% CI for MetS-reversion og relativ risiko med 95% CI for diabetesforekomst). Der foretages justeringer for alder, køn, NAFLD-status, medicinbrug, interventionsdosis (portioner/dag) og baseline-niveauet for slutværdien. Følsomhedsanalyser vil omfatte fuldendere, analyser pr. protokol og ITT med MI.

Præspecificerede undergruppeanalyser vil blive udført ved hjælp af chi-square-tests efter alder, køn, NAFLD-status, brug af koffeinholdige drikkevarer (cola vs ikke-cola-drikkere), interventionsdosis (portioner/dag) og baseline taljeomkreds, FPG, 2hPG, triglycerider, HDL-C, BP. Kontinuerlige lineære (dosisresponsgradient) og ikke-lineære (dosisresponstærskel) dosis-responsanalyser vil blive udført over det naturlige dosisresponsområde (3, 4, 5 eller 6 portioner pr. dag) ved multiple lineære regressions- og stykkevis regressionsanalyser , henholdsvis.

Vidensoversættelse:

Vi vil følge Ottawa-modellen (http://www.nccmt.ca/registry/resource/pdf/65.pdf) for vidensoversættelse med vejledning fra The Keenan Research Center - Joint Program in Knowledge Translation, et samarbejde mellem St. Michael's Hospital og University of Toronto.